ADME进展:个性化和计算方法

ADME是“吸收、分布、代谢、排泄”的缩写，是药理学中药代动力学的一个支柱。这些特性共同影响药物的性能和剂量，因此在药物设计中至关重要。吸收是指药物口服后从胃肠道进入血液的能力;吸收不良意味着药物可能需要静脉注射，这是不太可取的。分布包括药物在不同身体组织中的扩散，而代谢则是原始药物在酶的催化下转化为“代谢物”。如果代谢物不活跃，高代谢转化率会降低药物的性能。最后，排泄是药物的最终命运，因为它被从体内清除;对于无毒药物，消除半衰期越长越好。ADME的概念还可以扩展到包括药物的毒性，ADMET或ADME-Tox，例如肝，心脏，以及急性毒性。

正如引言中简要说明的那样，ADME深刻地影响药物的性质，长期以来一直是药理学和医学的基石药物发现．然而，近年来ADME概念发生了变化。精准医疗的发展势头已经形成个性化ADME方法通过药物基因组学例如，基因组在药物反应中所起的作用，甚至通过生物钟学例如，昼夜节律在药物疗效和毒性方面的作用。像许多领域一样，ADME也包括计算优化药物药理特性的方法。最近，抗体等生物制剂的激增也刺激了研究生物制剂专用ADME．

ADME用于个性化医疗

药物基因组学是研究 药物反应的个体间变异 通过基因拷贝数变异，即例如，基因拷贝数或单核苷酸变异(SNPs)的可变性，即在一个碱基上，基因核苷酸序列的差异转化为蛋白质表达或功能的差异。具体来说，在ADME的背景下，药物基因组学检查药物代谢酶的遗传变异，如细胞色素P450s (CYPs)和药物转运体。CYPs氧化到 70%到80%的药物 在临床使用中，可以使它们失去活性。对CYPs的snp可以影响酶代谢失活药物的速度或在药物-药物相互作用中引起不良反应。

“以前，大部分的焦点都集中在已知的cyp常见遗传变异上，cyp代谢药物，或药物转运体，如外排转运体，可以防止药物穿透某些组织或主动将药物从目标细胞中泵出，”解释说 沃尔克·m·劳什克 他是瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的个性化医学和药物开发副教授，微纳米制造核心设施主任。他和他的实验室研究了一个人或一个群体的基因构成如何影响他们对药物的ADME反应。“我们正在使用下一代测序(NGS)来检测个体和人群中参与ADME的所有基因变异，而不仅仅是已知的SNPs。我们的发现令人着迷。我们发现 罕见的单核苷酸多态性 占遗传变异数量的99%以上，并解释20-40%的个体间变异。”这些发现具有重要的临床意义，并表明对患者进行常见snp的检测可能还不够。相反，NGS可以对病人的基因组进行分析所有snp，包括罕见的snp，以确定它们如何影响个体对药物的反应，并调整药物的给药，如根据患者的个性化治疗方法，提高或降低剂量或选择一种治疗方案。

当被问及ADME药物基因组学的未来前景时，Lauschke回答说:“我们需要强大的随机对照临床试验，以确定使用NGS的个性化ADME的附加值。我们正在参与泛在药物基因组学( U-PGx )试验联盟于2016年在几个欧洲国家和机构启动，以评估药物遗传学指导处方的成本效益。它将于今年结束，我们预计很快就会有结果。”

Lauschke和他的团队也是在体外“微型肝脏”模型，由直接从患者身上获得的细胞生成，即所谓的原代细胞。“肝脏是药物代谢和潜在毒性的主要代谢中心。然而，在培养皿中以单层细胞的方式培养的传统2D培养物并不能很好地模拟肝脏的复杂性。相反，我们在使用 3D肝细胞培养 一种是“球状体”，即肝细胞以近似球形的质量培养;另一种是“微流体”培养，即细胞以复杂的微通道模式培养。

Lauschke继续说:“最重要的是，长期以来，人们已经确定2D肝脏培养物会迅速去分化并失去细胞 蛋白质组学 ， 转录组 ， 微 , 代谢组学 成熟的、分化的肝细胞，这限制了它们在药物测试中的应用。然而，当我们将肝细胞培养成3D球体时，它们保留了分化的表型，其分子特征与原始供体患者肝组织一致。”事实上，在 多中心研究 使用来自三位捐赠者的肝细胞，6种药物的肝毒性在3D培养中比在2D培养中在各个测试中心更一致，证明了3D培养用于毒性测试的适用性。三维肝脏球体培养也可以预测肝脏中有毒和无毒的化合物 123种测试药物 敏感性69%，特异性100%。Lauschke解释说:“我们对肝脏球形毒性研究感到非常兴奋，并将我们的药理学研究扩展到胰腺、脂肪和骨骼肌组织的其他3D模型。”

人工智能的ADME

计算工具正日益成为ADME研究的一个重要方面。的 药物开发过程 遭受高流失率，从在体外筛选，到细胞培养测试，临床前动物和安全模型，最终到人体临床试验。然而，尽管这一过程费时且昂贵，一个有前途的候选药物可能会因为疾病而在早期临床试验中失败 缺乏适当的ADME 性能和毒性安全问题。因此，实现ADME-Tox的计算工具早些时候在整个药物研发过程中可以降低后续的失败率。“我们确实需要可靠的预测模型来改善药物发现，”他解释说 约翰·欧维顿 他是Catapult Medicines Discovery的首席信息官，Catapult Medicines Discovery是英国一家加速药物发现的国家机构。“由于深度学习/人工智能、训练数据可用性和高性能计算方面的最新进展，这一领域的研究非常及时。”

有许多类型的计算需要考虑。首先是药物本身的化学结构，它赋予了某些分子特性。这些物理化学性质，如.、水溶性、亲脂性(水向脂肪组织的分配)、电离状态、等， 影响分子的ADME性质 ．一种旨在穿透血脑屏障并分布到大脑的药物，如治疗脑瘤是一项特别的挑战。此外，它不应该是外排转运蛋白的底物，后者会主动将药物从大脑中排出。这突出了另一个重要的考虑;药物本身在人体内的相互作用以及与" 非标靶 ，与蛋白质或生物分子的相互作用，而不是药物的预期目标。除了其主要目标外，药物还可能与外排转运蛋白(限制组织渗透)、代谢酶(使药物失活并清除药物)或引起毒性的靶标结合。

“药物发现是一个非常复杂的多参数优化问题，它来自于分子结构和人类的基因、细胞、组织和器官，”欧维灵顿解释说。预测分子如何与靶标相互作用的一种方法是定量构效关系( 构象 )的研究。QSAR建模始于一个精心策划的化学品数据集，用于识别“描述符”，即分子的物理化学性质，以及它们与“响应变量”的关系，即，是一种生物活动。这些确定的药物结构和生物活性之间的关系被用来建立QSAR模型，然后可以预测具有新结构的药物的性质。“我们还将QSAR扩展到一种称为蛋白质化学计量建模的技术( 脉码调制 )，”奥弗灵顿解释了他的合作研究。“在这种方法中，我们不是对一个目标的生物活性进行化学结构建模，而是对一系列目标的活性进行建模。”

奥弗林顿还参与开发了一种基于网络的免费ADME工具 ADME SARfari ．这个资源本身使用一个名为 PharmaADME 它含有编码对ADME特性很重要的蛋白质的基因，比如代谢酶。来自PharmaADME的ADME基因被映射到一个名为 ChEMBL 它含有类似药物的生物活性分子。连接这两个数据库产生了ADME基因-化学结构关系，现在可以用来预测新分子的ADME性质。这个领域正在迅速变化，更新的机器学习算法将带来更好的预测。

“然而，我们的数据仍然有限，所以对新数据的追求，涵盖更多类似药物的化学空间，永远不会结束，”奥弗顿总结道。