利用下一代临床前模型开发先进的肿瘤治疗候选药物

尽管在过去的几十年里，肿瘤药物开发取得了重大进展，但开发人员在提供有效治疗方面仍然面临着巨大的挑战。最值得注意的是，在许多癌症中，肿瘤微环境(TME)和免疫系统细胞之间存在复杂的相互作用，这些相互作用尚未被完全理解，这使得研究人员很难开发出解释这种关系的药物。因此，药物开发时间长、成本高，而且很少成功。

能够显著影响肿瘤药物开发成功的一个因素是所使用的临床前模型。正确的模型可以为体内的关键相互作用提供有价值的见解，并帮助研究人员更好地了解肿瘤对治疗的反应。对复杂相互作用的深入了解可以使临床研究中更好地设计药物，提高其疗效的可能性。然而，近90%通过临床前试验的新药在人体试验中都失败了¹——为什么?

在这篇文章中，我们探讨了临床前模型在肿瘤药物发现中的作用，以及正确的模型如何有助于加速最有前途的治疗方法的开发。

找到正确的临床前模型

在药物开发期间可用的所有临床前模型中，大多数研究人员选择小鼠模型。有几个因素有助于小鼠模型的吸引力，最值得注意的是，它们在生物学上与人类相似，可以很容易地通过基因操纵来模拟人类的条件。进一步确保它们受欢迎的是它们加速的寿命，这允许对整个生命周期进行快速研究。更重要的是，小鼠经济且易于繁殖，这使它们成为临床前研究的一个具有成本效益的选择。

然而，并不是所有的小鼠模型都是一样的，有些模型有必须考虑的缺陷。至关重要的是，并不是每个模型都能完全概括人类免疫系统，因此很难确定免疫细胞和TME之间的所有相关相互作用。这可能导致错过影响治疗效果的关键相互作用，如剂量、药代动力学和药效学数据。此外，在一些模型中，几天后只剩下T细胞，导致单核树突状细胞(dc)的损失和移植物抗宿主病(GvHD)的风险增加。GvHD的存在不仅降低了动物的福利，而且还会抑制研究的可重复性。

使用人源化免疫系统(HIS)小鼠模型可以克服标准小鼠模型的局限性。HIS小鼠被改造成重建所有人类免疫靶点，使人们能够更好地了解人类免疫反应，并随后帮助开发更有前途的候选药物。

HIS小鼠模型:更多相关结果

除了对病理行为提供更深入的了解外，HIS小鼠模型比传统小鼠模型提供了额外的优势。至关重要的是，HIS小鼠一生都有稳定的人源化，而没有GvHD反应会导致更大的动物福利。

HIS小鼠模型所提供的优势意味着它们已经在推动下一代免疫疗法的发展，包括嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法。在这里，T细胞被car修饰，可以识别恶性细胞的表面抗原。人源化小鼠模型在治疗在活的有机体内CAR - T细胞的产生，²发现以前未发现的障碍，并使研究人员能够通过纳入吞噬细胞屏蔽慢病毒载体(LVs)等创新改进治疗方法。^3.

然而，选择在您的研究中实现HIS小鼠模型只是一个开始。您选择的HIS小鼠模型的质量会极大地影响您的结果价值，影响您的药物开发时间和支出。产生方法——无论是通过辐照还是化学消融——可能是最重要的。照射可导致小鼠贫血，减少它们的福利和寿命，导致研究提前终止。但是化学消融(将小鼠移植CD34+造血干细胞)不会引起贫血，从而改善了动物福利，并且可以在动物的整个生命周期中研究更多相关的结果。

除了生成方法外，细胞源也可以影响HIS小鼠模型。来自脐带血的细胞比来自外周血或骨髓的细胞具有更高的植入特性，从而提高了小鼠的质量。最后，细胞纯度很重要，因为任何t细胞污染都可能导致GvHD并干扰生成的数据。

用正确的模式推动有效的药物开发

临床前模型对成功的药物开发至关重要。相关模型提供了更有代表性的数据，并更深入地了解了TME与免疫系统之间的相互作用，从而导致最有希望的治疗方法的进展。在所有临床前模型中，HIS小鼠模型是最先进和详细的，在一种动物身上概括了整个人类免疫系统。

然而，不同的因素如生成方法、细胞来源和细胞纯度都会影响HIS小鼠模型的质量。选择最高质量的HIS小鼠模型可以增加临床治疗成功的机会，以更短的时间线加速肿瘤治疗成功的发展。

作者简介

Patrick Nef教授，transure bioServices SAS总裁兼首席执行官，在研发和早期药物开发方面拥有30多年的经验，横跨学术界、生物技术行业、大型制药公司和非营利性公私合作伙伴关系。2012年，Patrick在法国联合创立了TransCure bioServices SAS公司，开发了新型人类免疫系统(HIS)和人类肝脏小鼠疾病模型，以及针对免疫肿瘤、感染、炎症和肝脏疾病的CRO服务。

参考文献

1.范诺曼GA。动物研究在预测临床试验毒性方面的局限性。基础翻译科学．2019; 4(7): 845 - 854。doi:10.1016 / j.jacbts.2019.10.008．

2.a) Pfeiffer a, Thalheimer FB, Hartmann S，等。在活的有机体内人CD19-CAR - T细胞的产生导致b细胞衰竭和细胞因子释放综合征的迹象。EMBO Mol医学．2018; 10(11)。doi:10.15252 / emmm.201809158b) Klichinsky M, Ruella M, Shestova O，等。人类嵌合抗原受体巨噬细胞用于癌症免疫治疗。生物科技Nat》．2020; 38(8): 947 - 953。doi:10.1038 / s41587 - 020 - 0462 - y．

3.Ho N, Agarwal S, Milani M, Cantore A, Buchholz CJ, Thalheimer FB。在活的有机体内CAR - T细胞在人骨髓细胞存在的情况下产生。Mol Ther -方法临床开发．2022; 26:144 - 156。doi:10.1016 / j.omtm.2022.06.004．