化合物筛选,更有效地获取更多相关信息

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发表:2017年2月28日

由维姬·格拉泽|

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更快,更便宜,更好的咒语筛选行业是否使用高通量筛选(高温超导)或高内容筛选(高碳钢)来识别和选择带入候选新药开发。屏幕复合图书馆得更快,可能会使用更小、更聪明的化合物并行测试。降低高温超导的成本,通过小型化高碳钢。提高筛选的结果通过使用更相关的细胞,组织,和疾病模型和软件工具,可以将仪器系统集成和数据集。

总体趋势在高温超导和高碳钢继续专注在更短的时间内收集更多更好的信息较低的费用。以下是例子和观点在筛查技术进步和挑战。

提香的马赛克样品管理软件优化整合Labcyte声学仪器检查工作流

提香软件的马赛克结合库存跟踪、样品订购和工作流管理功能组合到一个无缝的系统集成和管理一个广泛范围的实验室仪器和自动存储。

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三维组织模型

去年年底,美国国立卫生研究院授予MIMETAS和匹兹堡大学的SBIR拨款支持发展公司的liver-on-a-chip高吞吐量的发现和开发平台。技术的目标是提供一个肝组织模型在微流控装置,使之能够准确预测肝毒性药物化合物在动物而不需要屏幕。

“制药公司意识到,大多数临床前测试他们一直在做的不够好,”乔斯Joore说,博士,董事总经理兼联合创始人MIMETAS。多达9 10候选药物在临床测试失败,和大多数的磨损是由于毒性和有效性问题。在Joore看来,制药公司需要三维组织模型,更好的让他们更准确地预测化合物如何将人类的功能。

MIMETAS OrganoPlate

制药公司开始评估MIMETAS organ-on-a-chip技术在毒理学和临床设置和现在已经越来越多地使用它来确定新的药物化合物和新颖的功能,根据Joore。“过去一年半,我们看到了一个重要的趋势制药想模型特定的疾病表型,如血管纤维化或复杂疾病如帕金森氏症或阿尔茨海默氏症——在一个organ-on-a-chip设备屏幕化合物,”Joore博士说。公司的OrganoPlate®技术使培养的水平分层不同的细胞内细胞外基质隔离但microchambers并置,使细胞相互作用,也是不断灌注介质。

新PHERAstar®FSX从BMG LABTECH最敏感的市场上大规模筛选板读者

•荧光强度的最佳性能
•最敏感的读者在荧光偏振
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•3456孔板的措施
•只有读者5 assay-dedicated探测器

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总部位于苏黎世的CellSpring发展3 d布鲁姆®仿生microtissues用于筛选预测药物化合物的安全性和有效性。3 d布鲁姆技术是基于化学相互作用两种生物聚合物交联就接触在微型板块。当细胞,如肝细胞或肿瘤细胞,他们被困在一个紧密的环境模拟体内生理和细胞外基质,形成肝脏或肿瘤microtissues,分别为例。

细胞生长在2 d文化中有不同的表达模式的基因,蛋白质,和潜在的药物靶点相比这些细胞在体内表达。在2 d文化中,细胞不暴露于相同的力学影响,外部信号,或扩散率,都可以影响基因表达。这些因素可以在3 d microtissues模拟。“尤其是在肿瘤,细胞之间有一定的距离和血管携带药物,”Chris文澜说博士,首席技术官和CellSpring创始人之一。“你不仅要给细胞正确的力学环境,但是你也有模拟的方式获得血管的分子。”

布鲁姆3 d技术是基于两个生物聚合物(3 db1和3 db2),交联后自发混合的细胞。30分钟后(中间步骤),媒体可以添加和筛选启动(右)。人类脂肪细胞的显微图像沾油红O想象他们的脂质滴。

CellSpring共事Tecan自动化药物筛选的过程在自由EVO 3 d布鲁姆microtissues®平台。自动化提高速度、一致性和吞吐量,使屏幕更大数量的化合物,并确保“没有人为错误所以我们可以更自信的与我们的结果,“文澜博士说。

目前最大的挑战是创建microtissue模型,结合细胞通常发现血液中的白细胞和其他类型的免疫细胞——的自然环境不同于实体瘤的细胞或器官。“很难有属性的都在一个简化的体外模型中,“文澜博士说。“挑战在哪里,还重点在哪里,而且我认为这将是解决。”

吞吐量升级

安德里亚·克拉姆BMG LABTECH应用专家认为高温超导在学术界越来越感兴趣,随着越来越多的大学建立高温超导设备。这些高温超导功能满足内部需要的化合物生成和测试和研究信号转导途径,例如,作为技术平台提供非学术和企业合作伙伴。

“如今的高温超导板格式,似乎384年和1536年,“克拉姆说。尽管3456 -孔板的使用可以提高吞吐量和降低成本由于化验小型化,板处理和填充任务变得越来越复杂,和需要专门的仪器可以减少切换到高密度板的好处。

BMG LABTECH PHERAstar的用户标”主要TR-FRET运行(如HTRF或LanthaScreen™)化验和AlphaScreen®,“克拉姆说,注意的是,然而,荧光偏振重新流行,主要是由于其简单和低成本实验准备和高灵敏度和低变异性high-tend板今天允许读者。”减少检测时间对其PHERAstar FSX读者,BMG LABTECH装备用高频激励激光对扶轮基金会在337 nm / TR-FRET化验,激发样品。“每秒60激光闪光,它允许超高速TR-FRET端点甚至TR-FRET动态测量,”克拉姆说。

分析技术的进步继续推动新的高温超导功能,和克拉姆提供了一个示例NanoBRET Promega™技术研究蛋白质相互作用。BMG LABTECH是合作与西澳大利亚大学的Kevin Pfleger教授和Promega联合使用布雷特·格兰特专注于技术分析配体结合GPCRs活细胞。Promega的NanoLuc®荧光素酶”产生一个更强的信号,一个较小的规模比传统的荧光素酶,“克拉姆说,允许它结合各种生物分子”而不影响他们的生物学和仍然提供强大的探测信号。”

今年早些时候,BMG LABTECH和Genedata宣布与Genedata合作整合整个范围的多模微型板块读者Genedata过滤网®,数据分析和管理平台设计为体外筛选优化工作流程。

简化工作流程

的实验和数据类型生成的化合物筛选是继续扩大越来越常规使用的新兴技术,如自动夹紧,自动表面等离子体共振技术,和高吞吐量的流量过程。这可能导致差距的工作流。欧洲业务主管奥利弗博士利文湖Genedata过滤网®,Genedata的业务单元,指出仪器制造商正在挑战集成工具,具体客户的数据分析过程中,和客户的挑战分析,管理和共享不同的数据集。

“制药是恢复快速失败,失败的廉价的哲学曾经试图改善临床前和临床测试结果在早期研发的设置和筛选,“利文博士说。主要的策略来实现这一涉及并行执行更多的测试,而不是在一个连续的方式,使用更多的转换等相关生物模型从2 d到3 d细胞模型,并采用更先进的测试方法在研究工作流。博士利文湖识别自动补丁夹紧测试方法的一个例子,现在可以在筛选的情况下执行更高的吞吐量。

Genedata过滤网离子通道筛选显示一个APC数据集(数据由Nanion和AstrZeneca):从个体扫(低中期)每个化合物的结果,所有在一个软件。概述对所有化合物的实验(左上),向下钻取成单个化合物(上层中期)和剂量反应曲线拟合(右上)。

自动贴片夹紧允许300 - 400化合物的筛选的时间用来衡量一种化合物,但必须保持相同的质量结果。“这对大数据分析的挑战,”利文博士说。“科学家们希望看到当前跟踪细节筛选数据分析的时候,需要访问原始录音的。有很大差距过程筛选设置数据传输和共享,“利文博士说。“如果你把你的结果不同的软件系统,你留下的所有数据和丰富细节,”他补充道。

的关键力量Genedata过滤网平台的能力作为一个数据中心所有筛选过程,促进数据仓库和企业范围的内部同事和外部合作伙伴之间的数据共享,根据Leven Genedata博士最近宣布新的自动化膜片箝功能Genedata过滤网对离子通道筛选平台的集成和Nanion SynchroPatch 384 pe。集成的一部分Genedata随时可以运行程序。

样品管理解决方案

“这个行业必须适应使用各种各样的学术合作伙伴关系从制药/制药公司合作,”詹姆斯·克雷文,提香的全球营销主管软件。从企业如何获取和收集样本的角度来看,这是需要改变,让他们的样本存储和管理方法更加灵活和成本效率。对于一些公司来说这意味着将这些任务外包给第三方合同研究组织(cro)需。

两种趋势推动样本收集技术的进步,克雷文先生说相关小分子和生物制剂,是需要访问小卷和更加多样化的样本子集。满足不断变化的需要获得更多的目标和与前沿科学研究学术和商业合作,“提香启用的使用越来越自动化存储解决方案,试验准备盘子声管创造,和全球订购功能,促进公司之间和inter-CRO样本子集。大制药公司采用并帮助提炼和纳入主流研究新技术,如音响,他们使它更容易从成本和知识的角度看,观察克雷文先生。

成像对高碳钢

在最近的印度国家银行²会议上,一个专家小组讨论最佳实践和未满足的需求在3 d成像对高碳钢和高含量的分析。的总结会议,“对于筛查的应用程序,一个3 d模型仅仅是一样有用的信息可以从模型中提取适当的高通量和效率”(试验药物开发工艺2017;15 [1])。“重点主要是致力于自动化高含量的新发展显微镜解决球面检测…。优化U-bottomed和low-bind等板块继续支持高分辨率成像技术…结合高数值孔径水浸没透镜能够解决单一细胞。其他趋势利用亮场显微镜低倍镜下之前切换到更高的放大倍数和分辨率都采用完善的位置以自动化的方式。”

结论

筛查工作流程的复杂性使得很多机会引入改进,会影响整体的吞吐量,筛选过程的质量、产量和成本。从小说的分析和检测方法,成像技术的进步,和新类型的细胞和组织模型、自动化的发展,系统集成和数据分析,不断创新,将使更有效地筛选的化合物。研究新颖的化学实体的活动能力在模型系统和新兴药物更紧密地模仿正常人类生理和疾病表型的前景产生真正的预测数据指导复合选择和开发。

维姬·格拉泽是一个自由作家住在宾夕法尼亚州。