COVID-19药物发现和开发——为什么多元化战略是至关重要的

“没有银弹,可能不会,”世界卫生组织总干事说Tedros Adhanom虚拟新闻发布会上八月初。虽然这荒凉的声音片段成为头条新闻,Tedros也赞扬的话进展确定治疗帮助患者恢复COVID-19最严重形式的疾病。

研究对治疗COVID-19一直以惊人的速度发展,即使它觉得解决方案不能很快到达;严重急性呼吸系统综合症冠状病毒的广泛传播2 (SARS-CoV-2)有重大的健康,全球的经济和社会影响,9月8日^th已经有超过2700万例和890000例死亡记录在188个国家。

世界各地的研究小组已经开始寻找药物治疗COVID-19,通过筛选小说和现有药物减轻症状和抑制病毒复制的能力。在这里,我们提供一个更新正在进行的全球努力开发和测试药物治疗COVID-19和探索策略被使用的范围。

治疗COVID-19:突出了迄今为止

在深入COVID-19药物开发的各种策略,这是药物的概述近几个月的头条:

药物名称/类	的作用机制	阶段的疾病	评论
地塞米松/糖皮质激素	产生各种各样的影响包括通用抗炎行动可能调节inflammation-mediated肺损伤	28天低死亡率中观察到病人地塞米松和呼吸支持(侵入性机械通气或氧单独)	第一个药物拯救生命,然而地塞米松不会降低死亡率在那些没有收到呼吸支持。有利影响取决于剂量、时间和病人的选择。低成本、广泛使用。
Remdesivir/广谱抗病毒	remdesivir抑制病毒RNA聚合酶的代谢产物	成人和青少年从12岁与肺炎需要补充氧气	紧急使用授权授予。可以减少恢复时间在那些患有严重疾病,确定性的证据是什么低。对照试验正在进行。
羟氯喹/抗疟,疾病修饰治疗风湿病的药物	多重影响包括:生产,减少细胞因子抑制免疫激活。也会干扰溶酶体活动和膜的稳定性	使用COVID-19的设置不建议由于不良事件包括严重心脏事件、肝炎和肾功能衰竭	公众人物对羟氯喹产生了数量惊人的炒作,尽管缺乏有效性数据。
Lopinavir(抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂),例如(lopinavir改善生物利用度)	阻止艾滋病毒复制酶的作用至关重要	恢复试验得出的结论没有益处lopinavir /例如COVID-19住院治疗的病人	用于治疗hiv - 1感染。

COVID-19来自各个角度的疗法

理想情况下,如果有火灾,消防队将穿着防火防护服和招募城里每一个消防员。当地人将远离火和提供水源。其他人将创建防火带,防止扩散,而生活远将建立景观管理策略来减少火灾的威胁。看来战斗SARS-CoV-2需要类似的方法。正如Tedros所说,我们需要“做这一切”。

COVID-19之间是一种疾病,可以留给你任何轻微的吸鼻子的一次不愉快的组合高烧、严重疲劳,和肺部炎症和损伤。临床症状的驱动因素大致可以分为两类:病毒本身和hyperinflammatory应对病毒发生在最严重的病人。因此,努力确定适当的治疗往往集中在一类,有时,一个特定的病人组或阶段的疾病。鉴于COVID-19的本质,很有可能的组合药物(毒品鸡尾酒)将需要中和病毒和抑制COVID-19的症状。抗病毒治疗可以直接目标病毒成分,或其他细胞过程参与病毒感染或复制。到目前为止,介入研究COVID-19试图实现大范围的目标,包括:

• 防止SARS-CoV-2进入肺上皮细胞
• 帮助管理疾病与一般抗炎药
• 接触后预防评估药物的疗效
• 评估中交叉感染的发生率COVID-19病危
• 症状减少针对炎症介质(人性化anti-interleukin-6受体单克隆抗体,叫)
• 防止hypercoagulation

时间的本质:再利用的基本原理

疫苗可用COVID-19不太可能很快和数以百万计的人每天继续受到影响。减少疾病对个人和社会的负担,有效治疗COVID-19迫切需要。当前全球形势已经产生了许多科学家对最快速筛选方法包括 已知的再利用,批准的药物 。药物再利用并不是一个新概念;许多化合物的进展 药物开发过程 (批准安全和优化生物利用度)只在最后下降显示边际临床益处,或者由于一个不利的市场格局。如果成功,药物可以被重用COVID-19使早期治疗的病人可能获得显著降低发展成本。

许多世界级的研究小组加入了部队和收到重大资金拨款支持快速搜索适当的fda批准的药物。例如, Wyss哈佛大学研究所与伊坎在西奈山医学院,马里兰大学医学院建立了药物测试管道 的帮助下从1600万美元美国国防高级研究计划局(DARPA)。与此同时,美国国立卫生研究院(NIH)资助的研究出现了 自然 ,报告 发现SARS-CoV-2抗病毒药物通过大规模的复合再利用 后从美国各地的研究人员合作,香港和奥地利,他们中的一些人分享他们的见解的经验在下面的视频。

科学家们在前线会见冠状病毒。视频来源:桑福德Burnham Prebys医学发现研究所

大规模的再利用的努力会产生anti-SARS-CoV-2化合物

为了识别分子与抗病毒活性对SARS-CoV-2莉娃et al。系统地筛选了开放获取重塑(再保险任,FocusedR和,一个ccelerated我dchem)库,一个世界上最大的小分子的集合被fda批准或注册在美国之外,进入临床试验或经历了显著的临床特征。苏米特钱德、导演和传染病和炎性疾病中心,教授桑福德Burnham Prebys医学研究所发现,描述了过程将策略,使用越来越多的相关细胞株和动物模型,以确定最有前途的候选人,可以评估更加昂贵和耗时的临床试验。

100 ~ 12000种化合物筛选,抑制SARS-CoV-2复制在哺乳动物细胞中,21日剂量反应的方式这样做。实现一个足够高剂量浓度引起抗病毒效果在活的有机体内预测是实际和可能的这些化合物13——基于电子商务₅₀值在不同的细胞系。其中最有力的评价抗病毒活性的人类诱导多能茎细胞(iPSC)派生pneumocyte-like(五位候选人)和在一个细胞体外肺文化系统(一个候选人)。后者称为apilimod候选人,一个酶的小分子抑制剂(磷酸肌醇5-kinase或PIKfyve endosomal脂质激酶)重要的内吞作用的途径SARS-CoV-2“旅行”在其细胞之旅。令人鼓舞的是,在这些组织引起apilimod有效的病毒复制,结果一致的另一个研究小组。这个月,康 et al。 发表一篇文章 PNAS ,描述了有效抑制SARS-CoV-2 apilimod,提供进一步的证据表明PIKfyve-inhibition作为一个潜在的战略,可能会限制感染和疾病发病机理。作者还指出,apilimod在前临床试验已经通过了安全测试病毒的迹象。

钱德突显出令人难以置信的速度,产生了这项工作。通常情况下,这样的一个项目需要数年,而不是几个月。他指出,想要尽快做点什么,有牺牲(而不仅仅是周末)。例如,他们跑试验和细胞系,允许他们很快产生结果。“这是我们之所以把整个数据集…没有一个/三/ 20分子,我们把所有100个分子。这些是我们发现的,因为我们的实验系统,请保留测试别人因为你可能会找到其他工作的事情,”钱德说。

新创设计仍有它的位置

的新创开发新的药物将更多的时间——比毒品和cost-intensive再利用工作。无论如何,有效治疗选项SARS-CoV-2在未来仍然是有价值的,将有助于延长COVID-19全球药品供应。小强黄博士研究调查员杨张实验室的计算医学和生物信息学在密歇根大学医学院是最近发表的一篇文章的第一作者老化名为“新创设计的蛋白质肽阻止SARS-CoV-2峰值蛋白质与人类ACE2的协会”。黄认为可以让设计师多肽市场在未来几年内,部分是因为肽药物的相对较低的免疫原性。黄说,“这可能方便肽通过安全测试在临床试验中减少的发展时期。此外,合成肽的技术发展迅速,也会加速设计师肽药物的发展。“黄和他的合作者也强调的另一个优势肽药物;小分子相比,可以更有效地阻止蛋白质-蛋白质之间的关系通过具体绑定接口绑定。

设计多个肽序列可以竞争性结合SARS-CoV-2受体结合域,密歇根大学的研究小组使用了一种蛋白质设计系统EvoDesign“EvoDesign是第一个新创蛋白质设计协议在我们实验室开发的;它执行设计仿真相结合基于进化的系统,该信息来自蛋白质数据库和一个精确的物理知识能量函数,即EvoEF2,计算原子的相互作用,如范德华力、氢键、静电学,和反溶剂的能量,”黄说。

总的来说,这些复杂的计算工具代表一个有前途的新途径新创药物发现研究的发展。

COVID-19处理工具箱是一个谜

获得全球流行病控制需要拼图走到一起,包括疫苗、药物,和潜在的, 细胞治疗COVID-19——更不用说全球社会和政治合作。全世界的科学家正在不知疲倦地识别毒品,他们希望将添加到COVID-19工具箱。Chanda提供一些角度对未来的希望:“我同意不会有银弹,但会有持续改进…人们认为它将像世界大战之后的第二天,在那里每个人都出去到街上,开始亲吻陌生人!这是不会发生的。这将是一个渐进的事情。我们能做的最好的事情,最有效的事情我们可以做的,是社会距离和戴上面具。这是迄今为止比任何疫苗和药物,在短期内,这将是我们的。”

米歇尔·威尔逊是一个自由选择科学写作的科学作家。