代谢组学领域面临的共同挑战众说纷纭

代谢物是一种小的非聚合分子，是代谢反应的中间产物或最终产物，已成为生物医学研究和精准医学的强大工具。

“代谢组”一词于1998年引入，代表细胞、组织或整个生物体内的整个代谢物实体。¹从那时起，代谢组学获得了令人印象深刻的牵引，特别是由于它在系统生物学或破译生物过程复杂性的整体方法中的相关性。代谢组学完全符合这一概念，它在组学级联中的战略地位位于基因组学和转录组学的下游，而且与周围的环境因素密切相关并受其影响。通常，代谢组提供了基因组分析无法解释特定表型的见解，为此，该领域正在获得大量病理相关领域的赞赏，包括癌症、糖尿病和心脏病。²

从技术角度来看，代谢物分析依赖于分析化学的原理。主要的方法是质谱(ms)，用于靶向或非靶向的方式，核磁共振(NMR)和稳定同位素标记的代谢通量分析。每种方法都有其优缺点，选择取决于研究的最终目标。^3.，4

代谢组的多样性不断挑战着研究人员，并创造了一系列丰富多彩的观点，关于哪种方法是最全面和精确的。

有两种方法——靶向代谢组学和非靶向代谢组学

目前，该领域有两种方法:靶向代谢组学和非靶向代谢组学。目标代谢组学是使用有效的内部控制对已定义和注释的代谢物进行定量测量。非靶向代谢组学是对生物样品中多达10,000种代谢物的综合测量，允许 也 识别未知实体。这两种方法都有各自的优点和局限性，适用于不同的研究背景。

克里斯托弗·纽加德(Christopher Newgard)教授是杜克大学分子生理学研究所(Duke Molecular Physiology Institute)的创始主任，他在该领域工作了40多年，将靶向代谢组学应用于临床。他的工作为包括糖尿病和心血管疾病在内的各种病理领域的代谢方面提供了深刻的见解，并使该方法达到了令人印象深刻的全面性。“我们已经建立了目标模块。今天，我们通过有针对性的方法测量了400多种分析物， ” Newgard说。他是……的坚定支持者使用有针对性的代谢组学，并主张以精确和定量的方式测量代谢物，允许随时应用生物学问题或预测疾病结果 或 倾向。 ⁵ 纽加德说:“我所关心的是能够以可靠的方式测量事物，并以一种可以理解生物系统中正在发生什么的方式进行测量。”

圣路易斯华盛顿大学(Washington University in St. Louis)的小组负责人加里·帕蒂(Garry Patti)教授用一个比喻来思考非靶向代谢组学相对于靶向代谢组学的优势，他说“有人在路灯下寻找丢失的钥匙，尽管他把钥匙丢在了别的地方，那里很黑，他什么也看不见，所以这个人只能在灯光下寻找”。

“这就是靶向代谢组学的一种方式。你在寻找特定的分子，但你只在灯光下寻找。如果结果是这个是在你丢了钥匙的地方，它就非常好用。”帕蒂说。尽管如此，这位科学家高度赞赏靶向代谢组学的重要性:“靶向代谢组学在临床领域和生物学的其他领域非常有用”，但他也承认识别新型代谢物和做出新发现的重要性。“非靶向代谢组学的优势在于，有可能发现在特定疾病状态或生理状况下发生意想不到的变化的分子或代谢物。”

Patti的实验室利用非靶向代谢组学来识别新的代谢物，他对这种方法所带来的障碍以及它与靶向分析的区别并不陌生。“当你做非靶向代谢组学时，你不知道你在寻找什么。代谢空间是非常模糊的，我们不能用经典的方法来优化方法，而你会在一个有针对性的实验中做，”他反思道。

代谢组学目前面临的主要挑战

科学家们可能在选择合适的方法上意见不一，但当涉及到他们的领域所面临的挑战和限制时，他们肯定是一致的。

“我认为数据处理和结果的生物学解释仍然是目前代谢组学的主要挑战。这就是我看到的大多数人被挂念的地方，”帕蒂说。虽然对非目标方法更加挑剔，但Newgard也看到了数据解释和理解的相同问题:“我想得太多了 联合国使用靶向代谢组学和 描述性的信息被传播出去，然后就没有人跟进了。”

两位研究人员都认为，他们目前使用的技术已经相当成熟和复杂，有一个主要的挑战性问题——如何解释和理解生成的数据。“仍然相当棘手的是试图理解所有这些数据的含义。如何将其转化为生物学上有意义的东西?”帕蒂补充道。

不同的应对方法

为了克服这一挑战， 科学家们正在应用不同的方法。“我们需要软件，我们需要代谢组学数据库，”帕蒂说得很明确。事实上，他的团队通过引入复杂的技术，为该领域的进步做出了贡献 软件解决方案 在代谢组学领域有各种特定的应用。 T 他TOXcms ，例如， 是否开发用于促进非靶向代谢组学研究的分析 一个 药物的剂量-反应和 的 脱靶效应的生化机制。 ⁶

X¹³另一方面，CMS是Patti和同事设计的一种软件工具，用于跟踪同位素标签和评估代谢通量。⁷

Newgard的团队主要专注于将代谢物定量整合到通量分析中。他的团队以前合作使用NMR进行通量分析，现在已经开发了内部工具来使用ms进行分析。 ⁸  他解释说:“这一切都是基于给出稳定的同位素标记底物，然后将其追踪成产物。”

Newgard对他的方法的未来和潜力有着清晰的愿景:“我认为我们的发展方向始终是有针对性、定量可重复和严格的分析，但随后通过代谢通量分析的能力，将其与代谢途径中发生的事情联系起来。”

代谢组学的未来作用

随着描述肿瘤细胞向有氧糖酵解代谢转变的Warburg效应的引入，癌症研究是理解代谢组学并将其应用于基础和临床研究的领导者。⁹ 已知高度依赖代谢事件的其他影响器官和过程的疾病，如心血管疾病和糖尿病，也没有远远落后。今天，了解任何病理状况的代谢调节为高度个性化的治疗提供了巨大的希望。纽加德说:“我不认为在任何慢性人类疾病中，代谢组学都不能成为重要的研究工具。”“新陈代谢与每一个生物过程有关，代谢组学可能对每一种疾病状态都有用，”帕蒂补充说。

当被问及代谢组学在精准医疗领域的潜力时，纽加德说:“我认为代谢组学是化学表型，它反映了所有上游遗传和其他变异。我认为从逻辑上讲，如果操作得当，这将是精准医疗的一个非常强大的工具。(…)问题是如何组建足够全面的干预队列。”

尽管代谢组学研究人员的方法和工具有所不同，但他们对未来基于代谢组学的个性化医疗方法的愿景，以及他们遇到和认识到的共同挑战，是统一的。他们的共同努力无疑将为破译代谢组学密码铺平道路。

引用:

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2.Newgard CB。代谢组学和代谢性疾病:我们的立场?细胞金属底座．2017; 25(1): 43-56。doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.018．

3.Zamboni N, Saghatelian A, Patti GJ。定义代谢组:大小，通量和调节。摩尔细胞．58 2015;(4): 699 - 706。doi: 10.1016 / j.molcel.2015.04.021．

4.McGarrah RW, Crown SB, Zhang G-F, Shah SH, Newgard CB。心血管代谢组学。中国保监会Res．2018, 122(9): 1238 - 1258。doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.117.311002．

5.郭文杰，李志强，李志强，等。代谢组学定量性状位点(mQTL)定位与泛素蛋白酶体系统在心血管疾病发病机制中的关系。Lusis AJ, ed。公共科学图书馆麝猫．2015; 11 (11): e1005553。doi: 10.1371 / journal.pgen.1005553．

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