excel在罕见病药物开发的加速
根据美国国立卫生研究院,超过3000万人在美国受到一种罕见的疾病的影响。中定义的孤儿药物作为任何疾病影响不到200000人在美国,罕见疾病总7000多个条件。这意味着,根据2020年的人口普查记录,近10个美国人中有一个是患有一种罕见的疾病,使看似“罕见”的疾病比以往更普遍。
由于大部分罕见病的遗传性质,75%影响儿童,可以危及生命。约三分之一受影响的孩子不会活到五岁。事实上,罕见疾病的原因35%死亡的第一年的生活。小患者群体可以是有限的资源,支持和信息来检测一个有意义的信号在一个罕见的疾病。罕见疾病患者也常常难以得到适当的诊断由于低感知和理解。通常,患有罕见疾病误诊被正确诊断前两到三倍。平均而言,适当的诊断从第一个症状大约需要五年的时间。
加剧这些问题,只有十分之一罕见疾病目前的美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗可用。有一个向上的轨迹在药物批准治疗罕见的百分比或“孤儿”疾病在过去十年左右的时间里,仍然是一个重大的未满足的需要fda批准的治疗这些条件。
跑那座山
罕见病药物开发可以为许多复杂的原因,提出了一系列的临床、监管和商业挑战。当然,创新方法、协作和参与对于任何药物的开发是必要的。然而,在发展中罕见的疾病治疗的情况下,需要创新由于有限的信息是至关重要的。例如,如果只有少数病人在整个国家或整个世界状况,相关的信息统计,数据集,暴露的患者数量和治疗经验是不幸的是不一样的规模的信息用于其他常见的条件。与孤儿疾病也常常很难设置临床端点,生物标记和结果的措施。同样,敏感的患者亚种群从新生儿和儿童到成人疾病进行临床试验伦理问题。还有投资者傲慢,有一个过度使用FDA加速批准通路和生物标志物的选择可能会限制一个完整的批准。
推动快进罕见疾病的药物开发
值得庆幸的是,目前正在进行重要的新举措以解决这些障碍和机会。FDA药物评价和研究中心(CDER)最近推出了它的加速罕见的疾病治疗(电弧)计划支持罕见病药物开发。希望利用CDER的集体经验和活动,这个程序是为了加快,增加有效和安全的治疗方案的发展解决罕见疾病患者的未满足的需求。
罕见病药物开发的最大挑战之一是能够收集足够的数据有一个坚实的端点,与监管机构达成协议推进计划。为了克服这一挑战,美国食品和药物管理局已资助了罕见的疾病治疗Accelerator-Data和分析平台(RDCA-DAP®),一个单独的行动提供一个集中和标准化的数据中心从各种各样的来源,可以通知罕见的疾病特征和临床试验设计和回答关键问题在罕见病药物开发。
RDCA-DAP倡议是一个重要的一步,为平台提供了一个集成的数据库和分析中心旨在促进现有患者的立场数据安全共享,鼓励新收集数据的标准化。通过整合这些数据regulatory-grade格式适用于分析、RDCA-DAP加速疾病进展的了解,临床结果措施和生物标志物,并促进疾病的数学模型的发展和创新的临床试验设计。
FDA最近宣布合作溶酶体储存障碍,第一步在弧以疾病为中心的计划。
补充与虚拟病人
在开发治疗罕见疾病时,有几个制造商必须考虑的事情。例如,考虑到有限的知识在罕见疾病,使用建模与仿真可以减少不确定性在技术和管理的成功和潜在促进罕见病药物开发。Model-informed药物开发(MIDD)方法可以帮助人类系统模型,药物动力学、药效学和卫生经济学源于临床前和临床数据来源。因为MIDD还可以将现实世界的证据(RWE)试验的数据,研究人员可以使用它来支持临床试验设计和观察性研究在罕见疾病生成更好的治疗方法。同样,医疗保健系统可能使用RWE MIDD证实报道的决定。
尤其是罕见疾病,定量系统药理学可以应用于机械的理解和提供援助存活率存在机会的情况下,信息差距可能会限制使用更多的经验方法。同样,这些定量方法可用于插入或推断剂量和响应有挑战,探索动态剂量范围在临床试验中,通常情况下在儿科和罕见的疾病。
基于生理药代动力学(PBPK)建模也可以用来确定哪些药物可能对身体的影响以最小的数据。这包括药物之间相互作用筛选和first-in-human剂量预测,可以减少临床研究执行的数量或病人参与试验的一种罕见的疾病。
例如,Alagille综合症是一种遗传条件的胆汁积聚在肝脏,因为有太少的胆管胆汁排泄。Alagille综合症据估计发生在大约30000 - 45000年个人一般人群。或慢性皮肤瘙痒,瘙痒是胆汁淤积在Alagille综合症的症状,从而导致自残、疤痕和睡眠剥夺儿童受这个罕见的疾病的影响。对一些家庭来说,相关的严重衰弱之痒Alagille综合症会导致重大的痛苦,可能会影响他们的生活质量,导致抑郁或者家庭破坏。许多孩子可能需要大手术干预肝移植等耐火材料瘙痒。
由于患者在美国,定量方法包括non-compartmental分析、剂量反应建模和PBPK模型在预测药物暴露和计量仪器,和瘙痒症的临床试验设计Alagille综合症。这些方法最终帮助推进成功治疗瘙痒的罕见的疾病,在2021年,FDA批准的提供一些救济和希望家庭生活Alagille综合症。
通过利用临床药理学,MIDD和监管经验,罕见病药物开发人员可以帮助减少他们的程序和加速带来安全、有效,对患者和家属的新的治疗方法。
有效的药物开发罕见疾病可能发生只有通过创新、协作和教育。FDA的弧程序和RDCA-DAP是一个正确方向的一步,将有助于加速罕见病药物开发,但需要做更多的工作来解决罕见疾病患者和他们的家庭的需要。
关于作者:
Rajesh克利须那神博士,高级主管,临床药理学咨询、Certara。
史蒂夫Sibley副总裁,Synchrogenix监管科学,Certara。
