免疫制图者:科学家们映射免疫细胞图谱

抗体和吞噬作用被发现以来诞生的免疫学的19所示^th世纪,我们理解免疫系统大大增加了。¹然而,仍然有很大差距在我们了解这些细胞功能,以及免疫系统在一系列的疾病。描述许多不同人类免疫细胞的表型和空间位置是一个关键的一步在传染性充分阐明免疫功能和功能障碍,自身免疫和炎症性疾病。

过去几年中,这个完整的映射人类免疫系统的目的免疫细胞阿特拉斯。这个地图集的一部分人类细胞阿特拉斯(HCA),全球科学协会成立于2016年,旨在创建一个细胞引用映射的位置,功能和特点,人体的每一个细胞类型。

HCA是一个开放的国际合作协会的使命是创造综合参考地图所有人类细胞为基础的理解人类健康和诊断、监测和治疗疾病,”说 特拉维夫Regev博士,人类细胞的创始主席阿特拉斯组委会执行副总裁和Genentech研究全球主管和早期发展。

概念以来,共同的HCA Regev博士和萨拉博士们来自威康桑格研究所已发展到包括超过 2900年成员在1500多个机构 94年国家。它被组织成 18生物网络 ,包括免疫BioNetwork——免疫细胞图谱背后的驱动力。

捕捉免疫系统的多样性

即使只是一个生物网络HCA,编译免疫细胞阿特拉斯是一个巨大的任务。人体中有超过30万亿个细胞,和免疫细胞几乎无处不在。²事实上,免疫部分HCA的第一个区域是解决。“免疫细胞的一些最早的细胞来研究单细胞技术我们现在依赖严重,因为血液中免疫细胞最初相对更容易比组织细胞,这些技术”Regev博士说。

尽管是方便抽样,描述免疫细胞可能是一个挑战。免疫细胞非常适应他们的环境,经常会表达不同的标记或表型,这取决于上下文。“免疫细胞的关键原则之一阿特拉斯是捕捉免疫细胞的多样性,”解释道Alexandra-Chlo博士eVillani公司单细胞基因组学研究项目主任,马萨诸塞州总医院免疫学和炎性疾病中心,HCA组委会成员和网络协调员HCA免疫BioNetwork,“有很多donor-to-donor变异,变异在年龄、地理区域和种族背景。我们还需要考虑免疫细胞的可塑性,研究它们在不同的上下文中,在健康的捐赠者和不同的疾病状态。我们致力于映射整个频谱的免疫细胞,在每一个人口和扰动条件。”

别的考虑高度可变的免疫细胞,是如何定义一个不同的细胞类型,而临时改变在细胞状态。“确保我们理解哪些细胞类型,及其各种潜在的州,是建立一个综合地图集的一部分,“Regev博士解释道。“这些区别类型和状态并不简单。免疫细胞尤其是可以更具延展性,或跨州/类型的光谱。分析基因程序-套和经常co-functional基因共可以帮助我们理解两者兼而有之。”

为了帮助破译不同免疫细胞的表型和功能在不同的疾病状态,Regev博士的研究小组计算方法单细胞基因组学技术的先驱。“2018年,我们实验室贡献的第一个数据集免疫细胞图谱,包括100万年的单细胞的免疫细胞“Regev博士说。³“自那以后,我们继续调查身份和全身免疫细胞的功能,在不同的上下文包括许多种类的疾病癌症、炎症和免疫疾病和COVID。”^4,5,6,7

一个窗口到人类健康

完成后,免疫细胞图谱将包括免疫细胞从身体的各个方面,包括初级和二级淋巴器官,non-lymphoid组织如皮肤和肺。然而,迄今为止,血液被异形最广泛单细胞测序。“血,在某种意义上,是一个窗口到人类健康,“Villani博士解释道。“这是容易采样,在诊断非常有用。血液的研究往往集中在一个单一的疾病,个别规模较小,但在组合可能有可能产生新的生物见解。因此,我们需要开始在研究集成数据,转化为临床效用。“Villani博士的研究小组目前正在整合多个数据集积累1400万血细胞聚集来自健康的捐赠者和27个不同的感染和自身免疫性疾病。“这里的目标不是建立一个详细的地图的27个不同的疾病,“澄清的同时。“但捕获所有可能的免疫细胞的身份通过研究他们在一系列不同的上下文中,寻找共同和不同的生物学原理。“一旦完全整理,这些数据将免疫细胞图谱的重要资源和广泛的免疫学领域,帮助阐明健康和疾病的光谱。

Villani博士和Regev早期使用单细胞协同工作RNA序列(RNA-seq)来识别免疫细胞在血液样本帮助燃料HCA的形成。调查还发现了一个新子集的树突状细胞(DC)与T细胞激活的属性,和提出证据支持更广泛的直流亚型的分类修订。⁸“我们显示,可以预测的存在通过单细胞multiomics剖析小说的细胞类型,识别标记然后功能描述细胞显示他们真的是截然不同的,”同时博士说。这一原则的证明研究表明,新细胞子集可以通过单细胞基因组学分析和确定进一步采用正交方法的特点,有助于建立整个HCA财团现在使用的基本策略。

将新知识纳入老年人

几个世纪以来,科学家们已经努力目录,分类和标注的人体细胞,但是直到最近这可能在这样一个特定的,单细胞、分子分辨率和规模如此巨大。高度精确的单细胞基因组学技术的发展使得mRNA的同时全基因组量化成千上万的细胞。将这些方法与multiomics测量(包括转录组、蛋白质组学和表观基因组学)有助于建立一个全面的单个细胞的特性,身份和关系在人类身体其他细胞。⁹

然而,使用这些新方法并非没有挑战。“真正构建一个复杂的细胞,需要很多不同的身份在一起,然后尝试总结和理解如何关联的历史定义细胞,”同时博士说。“的一个挑战是,使用有限的细胞亚群报道之前已定义的参数,这使得它很难与我们的新发现。“如果免疫细胞地图集是成为一个有用的资源,准确地定义这些细胞的身份使用注释术语约定在免疫学社区是至关重要的。

为了确保这一点,HCA财团正在开发一个集中的平台人员注释细胞,聚合的分子签名用于定义细胞和个体研究人员所使用的术语。这个努力,被称为细胞注释平台(帽)Villani博士为首,将HCA项目的一个关键组成部分。“给细胞类型身份的过程是生物研究的基石,“Villani博士说。“我们已经创建了一个开源的集中式存储库的持久的细胞类型和相关的数据集。它允许范围广泛的用户浏览注释的个人研究和提供反馈在我们认为是一种独特的细胞类型。我们希望它将经典免疫学家一起训练的专家单细胞基因组细胞开始产生一个共同的词汇和共识的身份。“元数据收集的帽也将最终使机器学习方法为研究人员提供自动细胞注释预测评估未来的数据集。

肿瘤的免疫环境的映射

免疫系统的一个重要的上下文是恶性肿瘤和癌症。免疫系统识别肿瘤细胞表面的蛋白质异常、和目标的破坏,因此发挥关键作用的控制和清除肿瘤。作为回应,从事肿瘤免疫抑制和immune-evasive机制。肿瘤微环境往往有独特的免疫细胞签名,,如果完全阐明,可以帮助设计改进治疗或临床结果预测。

几个项目的HCA专注于探索不同癌症的单细胞免疫档案揭示临床相关的亚种。^10,11,12例如,一个免疫细胞Atlas项目检查在肾透明细胞癌免疫环境单细胞RNA-seq和使用空间技术发现肿瘤特异性巨噬细胞的亚群。增加大量的这些巨噬细胞被观察到患者复发。因此,研究发现这些细胞作为一个潜在的预后生物标志物和潜在的治疗目标,并演示了HCA的潜在影响。¹³

整个HCA的协同效益,随后的研究已经被看见,同时博士的研究作为一个典型的例子。她的一个研究项目检查的几种不良事件(ira)免疫抑制剂检查站(ICI)治疗,癌症免疫治疗的一种形式。“我们已经收集临床样本在器官系统受到爱尔兰共和军和使用单细胞multiomics策略分析配对组织和血液标本开发详细了解所涉及的分子和细胞通路驾驶和维护爱尔兰共和军,“Villani博士解释道。”,因为我们可以工作在更大领域的HCA和免疫细胞阿特拉斯,我们可以更好的理解整个器官生物背景,这些爱尔兰共和军可以通过发展。”^14,15研究人员能够使用数据从另一个BioNetwork -心脏生物网络作为一个参考,以帮助识别亚种群的免疫和非免疫细胞参与推动和维持ICI-myocarditis发病机理。

告诉未来的治疗

免疫细胞是遍布全身的,现在认为在几乎所有疾病过程中发挥作用,是否传染性。完整的免疫系统的特性和它的功能在不同的疾病状态将为新的,更有效的治疗方法。了解免疫系统的反应,以应对病原体将允许更好的有针对性的疫苗的发展,例如。综合肿瘤免疫阿特拉斯将使创造更安全、更高效的免疫疗法对癌症。

诊断也可以提高了免疫细胞图谱的完成。“现在,最常见的一个诊断测试应用于临床是全血细胞计数(CBC),统计某些类型的血液和免疫细胞的数量在一个病人的血液样本,“Regev博士说。这些类别”,但实际上是非常广泛的,因此有一个更全面的描述血液中免疫细胞的种类和状态及其发展的角色将允许一个更具体的诊断测试——“CBC 2.0。”

最终,免疫细胞阿特拉斯将成为全面、协同资源造福世界各地的研究人员更好地理解健康和疾病。然而,这是一个需要持续努力与更多的数据才能被认为是完整的。

“这不是一个选择俱乐部,这是一个草根倡议。每个人都欢迎加入我们Villani博士!”惊呼道。