取得进展在寻求COVID-19细胞疗法

SARS-CoV-2病毒现在普遍全球,科学家在许多学科竞相开发治疗COVID-19——一种疾病,破坏了我们的世界。疫苗研究的继续,和广泛的潜在的治疗正在探索,包括小分子和可以被重用新创设计的药物和多肽。兴趣细胞疗法几十年来已经升级,主要受到越来越欣赏inter-individual变化,存在许多疾病和随后转向个性化医疗。

这一趋势一直支持通过增加技术和制造能力,并在2020年继续。今年6月,导演从美国食品和药物管理局(FDA)表示,他们临床团队”拉伸“试图处理COVID-19-related增长。在同一个月有超过1000人细胞疗法的管道,25在市场上是可用的。增加行业的商业投资建议的期望很高,希望细胞疗法可以治疗多种疾病,在不久的将来。面对全球大流行,我们探讨以下问题:细胞疗法能帮助缓解COVID-19的症状吗?什么样的策略被采用?

买家请注意:关于细胞疗法的质量控制

细胞疗法领域近年来经历了显著进展,包括干细胞的进步 细胞编程 并升级生产能力。不幸的是,造假的个人利用这个领域的巨大潜力, 不受监管的,不诚实的“干细胞诊所”做虚假索赔和销售非法、有害的治疗方法 (其中一些了 严重感染、失明和死亡 )。许多生物学家、临床医生和科学社会相信偶然使用定义糟糕的术语“间充质干细胞”导致了不必要的方便那些炒作的 干细胞的桶 出售假的治疗。腐败在学术界也抬头;2018年,31日论文合著了一个引人注目的研究被收回,操纵的识别 有关心脏干细胞捏造数据 所谓再生受损心肌。

对诚实的多数,这些事件的主要来源是挫折和担忧,和专业组织发表声明反对毫无根据的干细胞治疗COVID-19的营销,包括 欧元的干细胞 , 国际社会的细胞和基因治疗 和 国际干细胞研究学会 。

细胞疗法与高水平的生活产品复杂性和冒被拒绝的风险通过宿主的免疫系统。导航的复杂性 细胞疗法的质量控制 是一项具有挑战性的任务,因为没有“一刀切”的过程。相反,科学家必须找到方法来证明关键质量属性监管当局认为重要的,比如身份、不育、遗传忠诚和稳定,生存能力和效力(在诱导多能干细胞(万能))。

COVID-19大流行生成一系列大规模的临床试验,其中大部分 将产生一个低水平的证据 。维护一个全面的全球临床试验登记是困难的,和 一半的非美国研究估计不会注册ClinicalTrials.gov广泛使用的数据库 。的作者 研究信 Jama内科 强调了这些挑战的意义,写道:“快速传播的研究与低质量证据可以影响公众舆论,政府行为和临床实践以有害的方式”。创新的解决方案已经被用来帮助科学家跟踪全球试验数据,包括 基于人工智能的方法 捕获的研究未列出试验注册,然后呢 生活系统评价 就会更新来反映新兴证据。

实验细胞治疗COVID-19的例子

在下面的章节中,我们深入研究潜在的细胞治疗方法的选择及在表1总结别人。

表1。例子和COVID-19细胞疗法的原理方法

类型的细胞疗法	基本原理	提出的好处
康复的等离子治疗	血浆从捐赠者从COVID-19恢复可能包含SARS-CoV-2抗体。	抑制病毒和修改炎性反应。
免疫疗法,包括转移恢复期的捐助者的T细胞和NK细胞	目标是开发细胞,帮助主人修改各种炎症/免疫反应。	降低整体疾病严重程度。
间充质干细胞/药用信号细胞及其衍生品	潜在的免疫调节效应通过分泌细胞因子,趋化因子,生长因子和细胞外囊泡,或直接与免疫细胞互动。	限制炎症和限制肺纤维化。
肺干细胞(通过克隆扩张或iPSC分化)	肺泡再生。	改善肺的内源性修复受损组织的恢复患者肺泡损伤。
液来自各种来源如T细胞,羊水	五COVID-19外来体临床试验注册。	机制不明,尽管液的有前途的治疗潜力。

康复的等离子体:仍然是有用的

在大流行早期,一个世纪治疗提出了COVID-19作为一个潜在的治疗选择。康复的血液制品的药用,收集从一个病人幸存下来之前各自的病原体感染和发达的体液免疫, 可以追溯到1880年代 。从那时起,许多研究表明, 康复的等离子体 (CP)治疗优点作为一个有效的策略,根据报告与病毒感染有关,包括西班牙流感,中东呼吸系统综合症冠状病毒,甲型H1N1流感病毒和H5N1禽流感。血浆从捐赠者从COVID-19恢复是否能提供被动免疫,收件人仍有待观察。

目前, 国家卫生研究院的国家有足够的数据 建议支持或反对这种方法,指出与输血相关的严重风险,过敏反应和感染的理论潜力依赖抗体增强。不确定的研究已经不能阻止CP被用作一个 世界各地的实验性治疗 在读了这本书之后 评论发表在4月 很容易保持开放的心态。就在同一个月,FDA发布指导紧急使用CP患者严重或立即危及生命COVID-19感染,允许访问如果医生通过单一的病人获得了授权 紧急的临床试验新药 途径。在过去的几天里,FDA增加一个实验处理的可用性 紧急使用授权(欧洲大学协会)治疗的临床实验的CP COVID-19 ,它允许使用未经批准的医疗产品在紧急情况下在没有充足,批准和可用的选择。无论如何,随机、双盲试验仍需要阐明CP疗法。

考虑到许多未知数,就不足为奇了CP疗法已经吸引了大量的怀疑。教授也突出了安东尼奥Bertoletti新兴传染病Duke-NUS医学院项目:“SARS-CoV-2优先上呼吸道感染细胞…认为注入等离子体是足以实现一定程度的抗体,可以实现直接清关的上/下呼吸道感染的细胞似乎是一个。“Bertoletti指出,我们只是不知道足够的潜在保护机制——对CP疗法和还没有全面了解治疗方法在调查之中。他还补充道:“但是,如果他们(CP)方法证明抗体可以检测到病毒感染细胞并帮助直接自然杀伤细胞对目标…我会通过依赖抗体的细胞毒性准备接受血浆疗法可能答案阻塞严重COVID-19病例的发展。”

CP的生活系统评价试验 可以检查更新CP进展;最后一次修改是在7月10日^th,此时有98进行研究评估CP和超免疫免疫球蛋白(CP), 50个随机临床试验。一般来说,确定性水平效果(如评估需要呼吸支持)和安全被评为“非常低”。

免疫疗法中获取灵感

加强方面的免疫系统通过使用细胞疗法并不是一个新颖的概念;过去的几年里已经被描述为 十年的免疫疗法 。随着汽车T细胞疗法(T细胞工程嵌合抗原受体)已进入主流癌症治疗,科学家们开始思考这个问题:免疫疗法可以用于治疗传染病吗?Bertoletti解决这个概念3月刊登的一篇评论文章的合著者实验医学杂志:“ 汽车的挑战——TCR-T细胞治疗慢性感染 ”,他强调了障碍和解释具体的慢性感染乙型肝炎病毒可能受益于这种免疫治疗。

与此同时,传染病专家 约书亚大黄酸 医学助理教授,医学博士,传染病和分工国际医学明尼苏达大学,偶然发现自己卷入了庭审调查的使用对COVID-19自然杀伤(NK)细胞。他的同事, 杰弗里•米勒 医学博士,花了20多年研究生物学的NK细胞和其他免疫效应细胞,和他们的使用在临床免疫治疗。大黄酸在临床服务当第一个COVID-19病人来到医院(恰巧也是第一个COVID病人在明尼苏达州):“我认为这个项目的落在我的大腿上。杰夫必须已经考虑应用程序的NK细胞癌症之外的事,他来找我这个想法”。连同他们的行业伙伴,明尼苏达大学的研究团队开发了一个使用NK细胞的实验治疗。“从中国早期数据显示我们的 NK细胞的患者COVID变得枯竭 ,作为整个淋巴细胞线。不仅如此,更重要的损耗,更严重的疾病,”解释了大黄酸。

NK细胞是淋巴细胞杀死细胞的一个子集的目标(如癌症或感染病毒的细胞)的范围 方法 ;直接,通过释放的蛋白质称为穿孔素,建立多孔网络在目标细胞的质膜,因为它解体,和间接,通过附近的免疫细胞的激活。NK细胞可以通过锁定细胞毒性也清楚病毒感染细胞,这一过程大黄酸和米勒希望加强。细胞在他们的审判已经改造non-cleavable Fc受体 CD16 ,它提供了一个强有力的信号,NK细胞在识别antibody-coated细胞。理想情况下,大黄酸说,NK细胞将开展两个主要功能,直接针对感染细胞”。后来,这可以增强通过患者自身抗体的发展。当non-cleavable CD16承认抗体的尾巴,NK细胞进入激活,或增加激活。“这个月, 第一个COVID-19病人输液 ,这标志着开始剂量升级协议,患者接受高剂量宽容了。

药用:信号细胞原理对COVID-19治疗使用

全球55个注册COVID-19研究正在调查(或计划调查)的潜在的治疗应用“间充质干细胞”,一项“混乱”的过去。阿诺德·卡普兰,他创造了这个词“间充质干细胞(msc) 近30年前 长期以来一直呼吁这个词吗 失去干细胞命名法 ,因为它是科学和治疗误导。最初,msc收到了他们的名字在体外multipotency clonability。然而,现在明白msc并非真正的干细胞,他们不接受 不对称细胞分裂 (ACD),两个细胞:产生一份原始的干细胞,一个编程分化成non-stem细胞的命运。许多人认为,“干细胞”这个词意味着msc将函数作为组织的祖细胞,直接转换成受伤的组织问题——并非如此。

争论不谈,然而,细胞仍认为有潜在的治疗价值。” 药用信号细胞 ”已经被认为是一个更合适的选择,因为它反映了他们的旁分泌能力。美国国立卫生研究院( NIH)描述了msc (使用原来的名称)为“临床实验的产品,已经广泛的研究了在再生医学中临床应用广泛的免疫调节特性。“这是 假设 MSC治疗有可能缓解严重COVID-19和加快复苏危重病人通过诱发有益对免疫调节的影响,组织修复和器官保护。msc已被证明有可能的 anti-fibrotic 效果和有 诱导功能变化 单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞和NK细胞。有趣的是,已经记录在免疫调节特性 凋亡、代谢灭活和支离破碎的msc 。设置的COVID-19希望msc将有助于抑制强烈的炎症反应(“细胞因子风暴”)出现在疾病的晚期。

安全第一,需要免疫发病机理的研究

正如所有细胞治疗和免疫治疗干预措施,重点是确保患者安全。对大黄酸的团队来说,这意味着为试验选择合适的病人组;那些生病的足以从一个实验性的治疗中获益,但不太生病有一个担心,NK细胞可能将病人推向hyperinflammatory状态。考虑许多因素,包括从炎症标记物呼吸状态和指导。“我们的招生标准是基于c反应蛋白和il - 6…我认为COVID有越来越多的证据,你可以预测哪些病人处于高风险的发展这hyperinflammatory状态,”解释了大黄酸。

正如Bertoletti指出的那样,我们需要增加我们的知识 SARS-CoV-2感染的免疫发病机理 :“是直接由病毒引起的严重的疾病数量,或者像它看起来,他们更多有关过度炎症条件吗?没有清晰的理解这些基本知识的病毒性疾病的免疫发病机理是很难预测免疫疗法可以工作。”

米歇尔·威尔逊是一个自由选择科学写作的科学作家。