SARS-CoV-2药物发现:针对病毒的离子通道
离子通道都验证药物发现目标根据其广泛分布在人体和参与许多关键活动在大脑、心脏、平滑肌和内分泌器官。其他验证是由channelopathy突变与常见疾病如癫痫、心律失常以及在许多罕见疾病患者群体。1此外,离子通道表达向量在人类疾病(如疟疾寄生虫)和感染性病原体如细菌和病毒,呈现新领域,离子通道药物研发提供新的治疗方法和代理来改善人类健康。2SARS-CoV-2病毒是一个非常典型的例子,第二种方法可以应用到创建新疗法,在2020年初COVID-19基因组的测序揭示了存在的几个信封E蛋白和假定的离子通道基因。3众多学术团体已经开始目标COVID-19病毒离子通道(viroporins)大流行过程中了解他们的结构和效用作为抗病毒药物基质,包括一组来自麻省理工学院(MIT)最近发表的核磁共振的解决方案结构E离子通道蛋白,他们用于初始配体筛选。4
从麻省理工学院(MIT)说明了本研究的一些挑战现代离子通道的药物发现技术,它可以影响两种人类的新配体的识别和病毒的离子通道蛋白。首先,有一个新的基因序列可能允许相同映射到相关的结构和定性良好蛋白质结构,但会带来问题的进化和功能多样化。例如,尽管流感病毒M2离子通道研究了多年,2MIT小组发现COVID-19冠状病毒E蛋白有一个非常不同的结构一旦表达生物膜,从而推断从同源建模可能误导。其次,现在可以获得高保真蛋白质结构,包括SARS-CoV-2 viroporins,5和使用复杂的计算机软件来实现基于结构的药物设计方法,已知药物结构几乎肯定会感兴趣的目标。麻省理工学院的研究提供了一个示例的风险在使用这种方法新颖的蛋白质,作为anandamide的预测,一个相对有效的抑制剂的流感病毒M2阳离子通道,也可以有效地抑制COVID-19离子通道并没有证实只有弱微摩尔的亲和力是NMR结合实验。
然而方向最近的研究并发现有效的抑制剂SARS-CoV-2病毒离子通道与治疗的潜力。MIT小组设法表达病毒通道蛋白脂质膜,这将允许的调节器功能筛选影响孔隙通道生物物理学和离子通量。可以屏幕viroporin调节器使用功能细菌和酵母化验,6但目前还不清楚在这个阶段如果这些化合物将在人类细胞和病人提供抗病毒活性。然而,识别选择性配体将使测试假说,这调制SARS-CoV-2 viroporin活动可以限制COVID-19病毒传染性或复制完整的蜂窝系统,如图所示为SARS浸E蛋白。这COVID-19 viroporin目标和机械的验证也应做的基因,利用RNA击倒或CRISPR编辑在人类呼吸道细胞系和病人肺样本,无论是最初的非典viroporin。最后,检查批准临床药物对COVID-19 viroporins可以迅速识别药物再利用可用于患者,特别是那些不适合接种由于免疫系统。
最终的希望是,学术和行业组织可以识别转化和小说药物、抑制病毒的离子通道,从而提供了一个替代策略对当前流行病毒性疾病以及未来的大流行性流感感染。
引用
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2。查尔顿弗兰克-威廉姆斯,皮尔森嗯,悬停,et al。离子通道作为病毒感染的治疗目标:进一步发现和未来的观点。病毒。2020;12 (8):844。做我:10.3390 / v12080844
3所示。特工C,汉森,李s j,尼科尔斯CG。冠状病毒蛋白质离子通道:现有和潜在的研究。前面。Immunol。2020年。doi:10.3389 / fimmu.2020.573339
4所示。曼荼罗VS,麦凯MJ Shcherbakov AA, et al。结构和药物结合SARS-CoV-2包膜蛋白跨膜域在脂质影响。Nat Struct杂志。2020;27:1202 - 1208。doi:10.1038 / s41594 - 020 - 00536 - 8
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6。可以喝和阿金。SARS-CoV-2 E蛋白是一个潜在的离子通道,可以抑制由格列齐特和美金刚胺。生物化学Biophys Res Commun。2020年,530 (1):10 - 14。doi:10.1016 / j.bbrc.2020.05.206
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