现代制药核磁共振的基本升级:一个案例研究

挑战和制药NMR的趋势

制药行业的背景,分析人士正越来越多地寻求准确,易于使用的和可扩展的方法在整个研发、质量控制(QC)和药物制造管道、核磁共振光谱(NMR)已经成为建立的领先技术。NMR了无与伦比的宽度的样本信息,包括惊人的详细结构说明。当正确实施,这项技术还提供了简单的方法开发,允许快速吞吐量不破坏样品使用,重要的是,直接定量法没有要求响应因素和校准曲线。

作为监管机构预计公司更了解他们的药物化合物,这些信息在开发过程的早期,NMR是现在常用的并行与质谱分析,以便发现和开发科学家可以访问结构信息和大规模数据在同一时间。

近年来,含氟化合物已成为越来越重要。到2011年,超过200个销售药品,大约三分之一的最成功的,所谓的“大片”——药物中含有氟原子结构(1)。另外,大约40%的小分子进入先进(三期)临床试验在2012年和2013年被fluoro-organic化合物(2)。

氟化学中使用多种药物应用,包括:抗生素、抗酸药、抗生素、抗抑郁药、抗组胺药,关节炎/抗炎药和抗,例如(3)。

因此,焦点落在了技术用于分析含氟医药物质——包括活性药物成分,品牌和通用的成品。

传统上,核磁共振分析是基于碳(¹³C)和氢(¹然而,H)氟(¹⁹F) NMR含氟化合物可能非常有用,因为高得多¹⁹F NMR灵敏度。¹⁹F还少的风险信号重叠范围相比,由于其广泛的响应¹h .此外,¹⁹F NMR提供了丰富的细节,包括耦合(氟核和其他原子之间)和化学位移数据提供的作业位置和氟原子在分子的性质。

我们最近采访了一个核磁共振用户结构说明早期开发小组工作一个主要的美国制药公司。他解释说氟的增加需要一个健壮的方法检测:“五年前,我们可以看到氟;今天——超过50%的新化合物,我来自发现氟化——这是在你的脸上每一天!搬到我现在的实验室在三年前,我想添加第三个通道的一个现有的光谱仪;在我看来这是一个绝对现代制药研发要求。”

但¹⁹F也展示一些具体NMR性质很难激发和其他核脱钩。重要的是,任何新的多核的核磁共振光谱学的方法,集中在¹⁹F NMR,一直缺乏一个健壮的常规HFX探针可以做每个实验。

机会就在眼前

现代核磁共振探针通常允许容易,简单的使用¹⁹F NMR或者¹H和¹³C NMR,但并不是所有三个在同一时间。仪器制造商正在不断开发新的和创新的硬件和软件解决这些挑战和市场上现在有一个探头的专用矩阵补充1 d和2 d核磁共振实验。它提供了操作的能力¹H,¹⁹F,¹³C旋转同时没有典型的性能损失与传统NMR探头设计proton-fluorine核磁共振光谱学。

讨论仪器功能的进化,NMR用户说:“我们现在有一个硬件平台,允许我们做调查之前从来没有可用的,我们有一个图书馆好了实验工作的盒子,所以我们正处于探索阶段的新限制和定义最好的方法。因此,我期望看到重要的新数据,和新的出版物,从我的团队在未来数月乃至数年。”

在实践中

安装新的核磁共振硬件应该是一个简单的过程,它是一个成熟的技术和物理平台是可靠和安全。现在甚至添加自动化设置常规。但实现可以更具挑战性的新方法,系统的核心——控制和数据处理软件——已经成为一个成功的至关重要的组件安装在实践中。

不同的软件架构制造商采取截然不同的方法。许多用户报告,multi-instrument实验室——在不同的网站或合作伙伴在一个公司工作,想要交换的结果,分享在每个单独的系统优化方法以最小的输入和做简单的家务管理任务,比如使用描述性的而不是数值文件名。

这个核磁共振用户总结了影响技术进步的:“我们是被惯坏了的由软件已经发展到什么程度,我们每天使用的设备。软件系统很直观,很容易使用。核磁共振仪器软件——从所有供应商都有一个方法去接近这个现代国家,但以我的经验来看,底层架构可以从我们的NMR供应商给了我们一些显著的优势networkability和共享方法multi-instrument设置文件。根据我的经验,这不是小事。”

总之

建立了氟作为主要元素成分在许多新的化学实体通过医药研发,科学家们又依赖于核磁共振作为一线分析技术。现在,引入独特的技术建立了一个重要的升级路径快速、直观的分析,这些重要的新药的候选人。

引用

1。王等,化学。启2014,114,2432 - 2506

2。周等,化学。启2016,116,422 - 518

3所示。氟化物毒性研究协作(FTRC)、含氟医药指数http://www.slweb.org/ftrcfluorinatedpharm.html