Zantac强调有必要自信地筛选和量化杂质

由于几十年的监管和药物警戒，我们倾向于认为我们最常用的药物的质量和安全是理所当然的。然而，有时候，确保内心平静的挑战和复杂性被置于聚光灯下。最近，在市售药品中发现了可能致癌的亚硝胺杂质。这一发现，以及为迅速降低任何风险而采取的措施，突出了推进分析技术在保障消费者健康方面的作用。

2019年9月，美国食品和药物管理局(FDA)报告称，几批胃烧伤药物雷尼替丁(Zantac)[1]中含有可能的人类致癌物n -亚硝基二甲胺(NDMA)，这导致大规模产品召回。在类似的发现引发血管紧张素受体阻滞剂(ARB)缬沙坦[2]批次召回一年多后，雷尼替丁的结果意味着对这种杂质的关注，其风险，特别是其检测。结果之一是采用了利用最新的高分辨率精确质量质谱技术开发的新型分析方法，这有助于克服以前亚硝胺检测方法的一些局限性。

制造链中的亚硝胺

某些药品生产过程可能导致产生遗传毒性杂质(GTIs)，如NDMA和其他亚硝胺，其中许多具有潜在致癌性，即使水平较低。因此，监管部门密切监测这些化合物的药品。

欧洲药品管理局(EMA)的文件强调了ARB药物[3]中亚硝胺形成和污染的潜在来源。其中包括特定的活性药物成分(API)加工条件和材料，在存在二级或三级胺的情况下使用钠和其他亚硝酸盐，以及在API生产中包含受污染的原材料。值得注意的是供应商采购的原料和起始原料带来的重大挑战，特别是因为原料药制造商自己的工艺无法生产亚硝胺，可能没有意识到存在这种杂质的风险。

NDMA和其他亚硝胺很难在常规监测检查期间审查的标准实验室检测中检测到。自从在缬沙坦中发现不可接受的NDMA水平以来，全球共享了分析方法，这些方法随着技术的进步而不断发展。随着最近对雷尼替丁的发现，制造商面临着巨大的压力，需要进行严格的风险评估，并使用高度可靠的分析方法来检测所有药品中的NDMA和其他亚硝胺。

LC-MS超前检测

作为其职能的一部分，FDA保持最新的官方检测方法，并开发了经过验证的方法来检测和量化ARB药物中的NDMA和其他亚硝胺。气相色谱-质谱(GC-MS)顶空或液体注射等方法均可用于评价活性原料药和ARB成品。然而，当涉及到评估雷尼替丁中的NDMA时，需要不同的方法。

已知雷尼替丁产品容易热降解，这本身就会导致NDMA的形成，使得任何使用气相色谱的NDMA检测方法都不适合。此外，NDMA的低分子量和结构相似的GTIs意味着分析容易受到背景干扰，使得开发对配方干扰具有鲁棒性的方法成为一项复杂的分析挑战。为了解决这个问题，FDA开发了一种新的液相色谱HRAM质谱(LC-MS)方法，该方法已被验证为ICH Q2(R1)[4]。该方法结合了采用液相色谱和高置信度HRAM检测技术实现的鲁棒分离。在此过程中，它提供了准确检测和量化雷尼替丁原料药和药品中的NDMA的手段。制造商还可以通过添加最先进的色谱数据系统软件来简化仪器控制和数据处理，从而有信心满足GMP合规要求。

该雷尼替丁方法的开发遵循了FDA发布的ICH Q2(R1)验证的LC-MS方法，用于测定各种ARB药物(包括缬沙坦[5])中的NDMA和其他五种亚硝胺杂质。通过反相色谱法，这些杂质彼此分离，并与药品分离。后续检测采用高分辨率、高质量精度光谱仪。

迈向最安全的未来

由于患者的安全是最重要的，因此在产品进入市场之前检测药物杂质至关重要。产品召回不仅在物流方面具有挑战性，在商业上也具有破坏性，而且还可能会中断消费者的供应。

在广泛使用的缬沙坦和雷尼替丁等药物中存在的NDMA和其他亚硝胺，要求制造商审查其工艺并采用可靠的检测方法。FDA发布的基于最新HRAM质谱技术的分析方法，使实验室能够快速、准确地检测这些杂质。

HRAM系统卓越的速度、灵敏度和分辨率为在整个药品生产生命周期中检测潜在有害杂质做出了重大贡献。能够在GMP环境中进行质量测试的合规就绪系统提供了进一步的支持，帮助制药公司实现最高的安全和质量标准。

参考文献

1.FDA，警告患者和医疗保健专业人员在雷尼替丁样本中发现NDMA的声明，2019年9月。可以在https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-care-professionals-ndma-found-samples-ranitidine

2.关于FDA对缬沙坦杂质和召回的持续调查的声明，以及FDA当前调查结果的更新，2018年8月。可以在https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-statement-fdas-ongoing-investigation-valsartan-impurities-and-recalls-and-update-fdas-current

3.教育津贴。上市许可持有人有关亚硝胺的信息。可以在https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosamines-marketing-authorisation-holders_en.pdf

4.液相色谱-高分辨质谱法(LC-HRMS)测定雷尼替丁原料药和药品中NDMA的方法。可以在https://www.fda.gov/media/130801/download

5.FDA，液相色谱-高分辨质谱(LC-HRMS)方法测定ARB药物中6种亚硝胺杂质。网址:https://www.fda.gov/media/125478/download