1型糖尿病自身抗体的早期检测及胰岛素以外的治疗可能性

1型糖尿病简介

1型糖尿病 (T1DM)是一种自身免疫性疾病，由于胰腺朗格汉斯岛的破坏而发生。这些胰岛含有β细胞，当被破坏时，它会降低身体产生胰岛素的能力，导致高血糖。¹ 胰岛素是一种激素，有助于调节血液中葡萄糖的产生。² 身体产生胰岛素的能力下降会导致血糖水平升高，从而导致许多不良的健康并发症。² 除了自身免疫性病因外，T1DM的病因尚不完全清楚。许多理论认为遗传易感性，环境诱因，或暴露于选择性破坏胰腺细胞的药物和化学物质。^3.

与T1DM发病相关的经典三个症状包括多尿(排尿过多)、多食(过度饥饿)和多饮(过度口渴)。¹ 除了高血糖，其他症状还包括疲劳、恶心、胃痛或意外体重减轻。⁴ 当症状出现时，90-95%的β细胞被破坏，诊断为T1DM是可能的。¹

T1DM约占所有糖尿病病例的10%，发病率为每10万人15例。⁵虽然T1DM的诊断在任何年龄都是可能的，但最常见的是在儿童期(5 - 7岁之间)和青春期左右此外，两种性别都受到T1DM的影响，与女性相比，男性略占优势。⁶

最常见的并发症表现为低血糖或高血糖，糖尿病酮症酸中毒(DKA)和精神问题。⁷ 长期而言，管理不善的T1DM可导致心血管疾病、视网膜病变、神经病变和肾病。⁷ 由于T1DM患者不能产生胰岛素，早期和准确的诊断对于正确控制疾病，避免并发症，并提供外源性胰岛素替代作为治疗选择至关重要。¹

T1DM的发病机制

三种不同的因素可能导致胰腺中β细胞的破坏并导致胰岛素缺乏:环境、遗传和免疫。可能影响T1DM病理进展的环境因素包括病毒(即风疹病毒)和饮食中的营养物质(即维生素D、ω -3脂肪酸、牛奶)。⁸ 这些因素与T1DM发病率增加的相关性尚需进一步研究，因为这一话题仍有争议。

与T1DM相关的主要基因是人类白细胞抗原(HLA) DR3, DR3- dq2, DR4和DR4- dr8。⁸ 超过90%的T1DM患者有一个或多个这样的HLA基因，而非T1DM患者只有40%。⁸ 此外，胰岛素启动子区域的多态性，即可变数量串联重复序列(VNTRs)，约占与T1DM相关的遗传因素的10%。⁸ 胰岛素- vntr多态性通过抑制胰岛素的转录过程促进β细胞的自身免疫破坏。⁸ 另一个遗传关联是细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)基因。CTLA-4基因的多态性导致细胞表达减少，从而导致不受抑制的自身免疫平衡和免疫反应。⁸

人体免疫系统在区分外来抗原和自身抗原方面起着重要作用。对于自身免疫性疾病，如T1DM， β细胞的破坏可能是由于凋亡。⁸ 一些理论认为，这种程序性细胞死亡引发炎症反应，释放高水平的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α、干扰素-γ和白细胞介素-1。⁸ 这种反应性免疫反应也会产生自身抗体。这些自身抗体通常在T1DM临床症状和体征出现前数年就已出现。⁸

T1DM自身抗体检测:GAD65, IA2, ZnT8

已知胰岛细胞自身抗体(ICA)与T1DM相关，并且已经确定了几种自身抗原。这些自身抗原包括 胰岛素瘤相关蛋白2 (IA-2)、谷氨酸脱羧酶65 (GAD65)、胰岛素和锌转运蛋白ZnT8。⁹ 只有2 - 4%的1型糖尿病患者自身抗体血清阴性，大多数患者有多种标志物。¹⁰ 抗体流行率与疾病之间的这种联系证实了在临床发病前对高危人群进行抗体检测的重要性。

抗体检测也有助于区分1型糖尿病和2型糖尿病。对于成年期发病或伴有肥胖的T1DM患者，可能会出现2型误诊。因此，检测一种或多种ICA可用于此类患者的鉴别诊断。

在70-80%的T1DM发病患者中发现GAD65自身抗体。¹¹ GAD抗体是成年T1DM患者和成年潜伏自身免疫性糖尿病患者最敏感的标志物。¹² IA-2抗体也是T1DM的高度敏感和特异性标记物，分别在50-70%或30-50%的新诊断儿童和成人中发现。在出现症状性T1DM之前，儿童和青少年中就发现了ZnT8抗体。疾病发作后，抗ZnT8自身抗体水平下降。

抗胰岛素自身抗体(IAA)通常是有T1DM风险的儿童首先出现的。IAA患病率与糖尿病发病年龄呈负相关，在儿童中诊断时为70%。在成人中，IAA只有在与其他抗体一起发现时才有相关性，因为它们可能不是特异性的。IAA也可能是外源性胰岛素的结果，因此也可能在健康个体中发现。

ICA在新诊断患者中的高患病率证明了早期诊断检测的重要性。存在两种或两种以上抗体表明进展为临床T1DM。¹³同时检测GAD65、IA2、ZnT8和胰岛素自身抗体，可以在98%的病例中检测到T1DM的发病。¹⁴

T1DM的诊断和分期

症状性T1DM通常是由于患者典型的高血糖症状，同时伴有血红蛋白A1C≥6.5%或随机血浆葡萄糖≥200mg /dL (11.1 mmol/L)。⁹ 然而，糖化血红蛋白检测存在一些问题，包括形成建议用糖化血红蛋白检测诊断糖尿病的框架的研究只包括成年人群。目前尚不清楚同样的A1C临界值是否应该用于诊断儿童糖尿病。其他因素，如种族/民族和贫血/血红蛋白病也会导致A1C水平的变化，在使用A1C诊断糖尿病时需要考虑。⁹

T1DM可在早期症状前阶段通过自身抗体的鉴定进行诊断。¹⁵ ICA的检测数量与发生症状性T1DM的风险相关。此外，进展到症状性疾病的速度与检测到的自身抗体的数量、自身体血清转换的年龄以及抗体滴度的大小、抗体亲和力和抗体类别有关。¹⁵ 由于抗体与T1DM之间的强相关性，抗体检测是疾病的有用指标。

已确定T1DM具有预后意义的不同无症状分期。¹⁵ 第1阶段定义为存在两种或两种以上胰岛素自身抗体，IA-2, GAD65和/或ZnT8。在这个阶段，虽然免疫系统已经开始攻击 β细胞 ，血糖水平正常，无高血糖症状。虽然85%只有一种抗体的患者在10年内不会发展为有症状的T1DM，但一些单抗体患者可以。¹⁵ 这些患者的这种进展似乎与年龄小于5岁相关，并且在单抗体定向到IA-2或表现出较高的亲和力的情况下。

在第二阶段，像第一阶段一样，个体对两种或两种以上的糖尿病相关抗体检测呈阳性。然而，在这个阶段，血糖水平变得异常的结果 β细胞 的损失。第二阶段仍然是一个无症状阶段，就像第一阶段一样。这一阶段的个体代谢逐渐恶化，并持续显著 β细胞 直到症状性T1DM发生前至少6个月。¹⁵

第三阶段是临床诊断为T1DM。在这一阶段，个体由于显著的高血糖表现出症状 β细胞 的损失。高血糖的症状包括 多尿、多饮、体重减轻、疲劳和DKA。一个人越早被诊断为T1DM，就可以越早开始使用外源性胰岛素治疗，从而减少继发性器官损伤的几率。

目前正在开展研究，筛查T1DM患者的一级或二级亲属，以便在出现第3期症状之前确定有患病风险的人。

诊断策略和测试

T1DM的诊断策略取决于患者的年龄。GAD抗体的调查建议首先在儿童和成人中进行。在未检测到GAD抗体的情况下，10岁以下儿童应进行胰岛素自身抗体和ZnT8检测，10岁以上儿童应进行IA-2和ZnT8检测，成人应进行ICA检测。

虽然放射免疫分析法(RIA)是GAD和IA2抗体检测的前金标准，但现在有了elisa法，其性能与之相当，同时执行起来更安全。EUROIMMUN抗gad和抗ia2 elisa试剂盒与相应ria的一致性分别为97%和98%。¹⁶ 然而，RIA检测是检测胰岛素自身抗体的最佳方法。建立了一种检测ZnT8自身抗体的ELISA方法。该检测对儿童和成人T1DM患者的敏感性分别为72%和54%。¹⁶

间接免疫荧光法(IFA)能够以胰腺为底物检测所有ICA。ICA与胰腺组织内分泌部分的反应导致所有胰岛细胞的平滑到颗粒状的细胞质荧光。

未来的视角

据世界卫生组织称，T1DM目前是不可预防的。¹⁷ 然而，一些研究人员提到了在β细胞被破坏之前的潜伏期进行预防的可能性。¹⁸ 同时检测GAD65、IA-2、IAA、ZnT8自身抗体有助于T1DM的早期发现和临床诊断。迄今为止，对抗T1DM最重要的治疗方法是外源性胰岛素。然而，糖尿病管理可能因患者不坚持、缺乏胰岛素获取和成本负担而有所不同。

未来的治疗如抗cd3抗体(即teplizumab和otelihizumab)表明c肽水平持续保持(胰岛素产生)的证据。¹⁸ 临床试验仍在进行中，以确定它们的长期安全性和有效性。抗cd20抗体治疗(即利妥昔单抗)也显示改善c肽反应，但长期影响尚未报道。¹⁸ 在未来，针对自身免疫性疾病、炎症或密切模拟胰腺功能的治疗可能对T1DM的诊断、预防和治疗方法产生重大影响。

作者简介:

Ilana冷嘲热讽他是EUROIMMUN的科学事务助理。
阿雅Elhage他是EUROIMMUN的科学事务经理。

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