DNA损伤反应(DDR)是我们细胞内检测受损DNA并支持其修复的一种机制。在癌症中经常发现涉及这一途径的基因突变，这导致DNA变得越来越不稳定，并促进肿瘤的生长和发展。因此，以DDR为靶点已成为开发新的癌症疗法的一个很有前景的前景。
188金宝搏备用采访了尼尔·马丁博士阿提奥斯制药公司的首席执行官，了解更多关于这一领域的进展，开发ddr靶向药物的挑战，以及如何将这些药物纳入癌症治疗。
Sarah Whelan (SW):什么是DDR通路，它是如何工作的?
尼尔·马丁(NM):人体采用高度复杂和协调的细胞网络，专注于在细胞复制或损伤状态下保持DNA完整性，称为DDR。这一过程涉及高度调控的蛋白质信号通路级联，旨在通过修复损伤或触发细胞死亡来防止有缺陷DNA的细胞复制。
斯蒂芬尼:DDR对癌症有什么影响?
纳米:由于DNA突变或畸变引起的基因组不稳定性，导致致瘤细胞不受控制的生长、增殖和转移扩散，癌症往往会发展或变得更具侵略性。癌细胞的特征之一是某些DDR通路的下调或丢失，导致代偿性DNA修复通路的上调，以帮助维持肿瘤细胞的活力。癌细胞可以高度依赖这些代偿途径来生存，使它们成为有效的、高选择性的DDR癌症靶标。
2005年，两次背靠背自然发表的一篇论文，其中一篇是我和Artios的首席技术官格雷姆·史密斯(Graeme Smith)共同撰写的，该论文证明了癌症特异性细胞死亡BRCA-通过一种叫做聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)的DDR酶的抑制剂来突变癌症。PARP抑制剂被证明可以通过靶向PARP介导的DDR备份机制选择性地杀死癌细胞，当正常BRCA1时，癌细胞依赖该机制BRCA2同源重组修复(HRR)机制出现缺陷。这些论文展示了癌症治疗学中一个被称为“合成致死率”的新概念，当细胞死亡是由两个关键因素引起的——例如来自PARP和BRCA1/2过程的DDR活性——但不是由单独失去任何一个因素引起的。
从那时起，对DDR生物学的机制理解取得了进展，导致一波公司探索治疗机会，通过合成致死率或超越DDR生物学的其他领域，针对DDR的新方面。正在研究的药物机会集中在特定条件下上调的替代DDR通路上，这些通路创造了利用肿瘤选择性靶点的治疗开口，并最终推动不同癌症的肿瘤特异性死亡。
聚合酶(Pol-theta)是由(DDR公司)Artios率先开发的一种新型DDR靶标。对第一代PARP抑制剂的耐药性现在在临床环境中得到了很好的认识，并强调了需要新的DDR靶点来克服这两个问题新创以及对PARP抑制剂的获得性耐药性。Pol-theta是一种DNA修复酶，参与PARP耐药细胞可能依赖的另一种DNA双链断裂修复过程，支持预防或解决不同肿瘤类型的PARP耐药的潜力。对Pol-theta的兴趣也源于其在正常细胞中的低表达或不表达，以及在许多癌症中观察到的上调。这种选择性表达模式表明，Pol-theta抑制剂可能具有良好的治疗指数，因为它对肿瘤细胞有更集中的影响。
西南:为什么先前证明很难将DDR通路作为治疗靶点?
纳米:在治疗上靶向DDR通路存在两个主要挑战。首先是在DDR中很重要的多种酶。它们对激酶的作用机制有本质上的不同，激酶一直是癌细胞生物学中大多数可药物靶点的主要焦点。DDR靶标包括核酸酶、解旋酶和聚合酶，这些酶包含的结构元素不太具有特征，因此需要新的机制类药物。
第二个挑战源于最初对阻断细胞中修复DNA损伤的机制的担忧。这些可能会在不经意间引起正常细胞的毒性，这就提出了一种可能性，即癌细胞中选择性出现或上调的DNA修复系统是否可以被靶向，以避免对正常细胞的影响。
西南:是否有针对ddr的药物正在开发或被批准用于临床?这些方法在试验中有多成功和有效?
目前市场上有四种PARP抑制剂:olaparib, niraparib, rucaparib和talazoparib。对超过10年的广泛临床数据的分析已经证明，这种治疗方法作为单一疗法是非常有效的，并且有可能与几种化疗和其他药物(包括免疫检查点抑制剂)协同作用。将PARP和其他DDR抑制剂与常规化疗结合的愿望推动了对高选择性下一代DDR靶点的研究，这些靶点具有降低细胞毒性和改进联合方法的潜力。
下一波针对DDR的治疗机会包括针对Pol-theta和DNA修复蛋白共济失调毛细血管扩张和rad3相关蛋白激酶(ATR)的抑制剂，Artios, AstraZeneca, Repare和Merck KGaA正在探索这些药物。Pol-theta和ATR的潜在机会包括单药治疗、PARP抑制剂组合和免疫检查点抑制剂组合。Artios除了拥有ATR抑制剂ART0380外，还开始了对两种Pol-theta抑制剂ART4215和ART6043的临床研究，我们认为这是临床开发中第一个特定的、合理设计的Pol-theta抑制剂。包括Ideaya和Repare在内的其他公司也在进行Pol-theta抑制剂项目，这些项目处于临床前开发阶段，尚未进入临床试验。
斯蒂芬尼:你认为成功的ddr靶向治疗将如何影响癌症治疗?它们在临床上如何应用?
纳米:在过去20年里，围绕DDR的研究和药物开发环境已经大大成熟，能够更复杂地识别新靶点。DDR蛋白和通路关系可以更好地描述和注释，并可以以更先进的方式进行询问，包括通过人工智能、高含量生物筛选、基因编辑技术和更生理相关的癌症模型，如基因工程小鼠模型和患者来源的异种移植。药物化学方法也有了改进，可以通过DDR途径对具有挑战性的蛋白质进行结构靶向，并使用更精细的临床前模型来评估其临床潜力。
癌症是一种非常顽强和适应性很强的疾病，它将继续对抗针对它开发的许多治疗方法。我们相信联合疗法在这方面将很重要，在这方面，DDR抑制剂将在与其他类型的疗法联合和合作中发挥主要作用。希望能在不久的将来为肿瘤学家提供一个包含不同选择的工具包来对抗癌症。很大一部分发育中的癌细胞利用DDR变得具有侵略性或对目前的治疗产生耐药性，这意味着总是需要不同类型的药物来杀死那些影响DDR过程的癌症类型。
随着DDR治疗前景的不断发展，越来越明显的是，通过合成致死率和其他DDR方式，还有大量未开发的治疗机会。作为科学家，我们致力于探索针对整体DDR的新方法，以帮助解决难治性癌症的耐药性、持久性和其他未满足的需求。作为药物靶向DDR的最初先驱，我们很高兴通过应用我们在过去二十年中获得的专业知识和经验，帮助该领域进一步发展。
尼尔·马丁博士接受了科技网络科学作家莎拉·惠兰的采访。188金宝搏备用
