正电子的力量:PET / CT临床前药学研究进展

在过去的五到十年,多模式成像已经成为建立临床前研究的一个重要组件的分析工具箱,与其起源证明在药物发现和开发人类诊断和常规。

在这里,我们强调肯定也许最常用和最敏感的和定量的成像模式,结合正电子发射断层扫描(PET)与x射线计算机断层扫描(CT)或PET / CT。

• 宠物是用于可视化分子在体内过程:系统检测到双伽马射线间接排放的正电子放射性配体,这是引入人体生物活性放射性示踪剂。
• CT扫描利用计算机处理许多x射线测量采取从不同角度的组合产生的横断面扫描对象的特定区域的图像。在临床领域这些技术让用户看到人体内部没有手术

结果co-registered图像提供必要的知识来帮助桥梁基础/临床边界,临床前证据的点被认为是足够值得推进新药候选first-in-human临床研究。

简史成像

早期发展成像都集中在人类的临床应用。在1950年代,物理学家戈登·布劳内尔和神经外科医生威廉甜创建了一个系统用来检测脑瘤。在二十年后,第一个宠物照相机建成为人类研究爱德华·霍夫曼和迈克尔·e·迈克尔·m·Ter-Pogossian菲尔普斯华盛顿大学。菲尔普斯常被认为发明宠物,收到1998年恩里科·费米总统奖。重要的技术进展,包括放射性示踪剂的重要改进,探测器和几何工具,产生了一系列的改进仪器,和这些早期的发展被广泛讨论。¹

研究人员在制药行业迅速意识到成像技术可以应用于药物开发。这些技术有可能增进了解的疾病和通知更好的决策选择的候选人似乎最有可能成功或停止药物发展的失败是可能的。

理论和实践

宠物创建三维(3 d)的图像主题使用放射性示踪剂-分子绑定到一个放射性同位素——通常是静脉注射。承运人可以绑定到特定的蛋白质分子,受体,身体和生物分子通路,量化一个特定的生物活性。

放射性同位素,通常氟18 (¹⁸F)或carbon-11 (¹¹C),产生正电子,与周围的电子相互作用,导致粒子的湮灭和释放两个光子(伽马射线)。这些光子发射方向相反(~ 180°),由探测器在PET扫描仪在体内的放射性核素分布图谱。

成功的药物开发依赖于整体的方式来理解动态生物过程的能力,包括基因表达、酶和蛋白质的活动,发展和治疗疾病,biodistribution和药物动力学/药效学的新药。PET / CT的多模式成像方法提供一种方法来映射路径的药物全身随着时间的推移,和监控有效性和建立适合临床应用。选择最合适的成像方法的范围内的药物开发是基于类似的问题时将遇到的应用技术在临床领域。

相关技术因素包括灵敏度、空间分辨率、时间分辨率、目标特异性和biodistribution造影剂。一个重要的问题是确保信号反映组织表型而不是主要反映血流,血管通透性,或其他的变量会影响示踪剂吸收。实际问题包括成本、可用性和安全性。

强大的数据在肿瘤学

临床前研究人员感兴趣的是了解肿瘤的生物学发展,应对癌症治疗和药物毒性。PET / CT等影像技术可以揭示不同肿瘤类型的发展机制,以及治疗如何影响他们。

许多癌症相关代谢流动率高于正常细胞。使用宠物加上一个注射放射性标记的葡萄糖模拟示踪等¹⁸F-fludeoxyglucose (¹⁸F-FDG),葡萄糖吸收可以量化,和肿瘤负担检测。这个方法也可以用来识别导致癌症的分子生物标志物检测和治疗反应的评估。PET / CT用于确定积累的区域¹⁸F-FDG用于创建一个半定量的标准吸收值(SUV),协助诊断肿瘤的恶性肿瘤。血液流动是另一个重要的标志,如肿瘤血管化可以区分肿瘤和非肿瘤的病变。

癌症通常是有针对性的组合药物疗法。治疗方案可以解决多个分子的目标,以及减少耐药性的机会。一项研究使用临床PET / CT成像技术来监控¹⁸F-FDG肿瘤吸收不同的治疗组合:放射治疗(Rad), Rad + Temozolamide (Tmz), Rad +米非司酮(Mife)和Rad + Mife + Tmz。²所有数据使用一个收购multi-animal交通系统在tri-modal小动物PET / SPECT / CT系统(multi-animal运输系统(垫)和力量Albira II,力量Biospin GmbH)。

Rad + Tmz是典型的恶性胶质瘤的治疗方案,但研究发现,使用Mife作为启动剂抑制肿瘤的生长超过了其他治疗组合(图1)。这个Mife chemo-radio-sensitizing效应的机制尚未完全的特点,但这种研究有助于研究人员提供重要的步骤来改善癌症治疗。

图1。PET / CT图像显示¹⁸F-FDG肿瘤吸收,在四个处理组合,25天后开始治疗。红色箭头表示肿瘤位置基准和25天,绿色箭头显示典型的网站¹⁸F-FDG吸收在褐色脂肪组织(蝙蝠)。从引用复制[3]按照Creative Commons许可(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)。

成像在临床前药物开发增值

PET / CT成像的发展继续使生理、药理和生物化学测量,在临床前药物开发的每个阶段增加价值。我们基本了解目标疾病的先进,和疾病发展的重要标志和治疗效果显示,可以监控。核的力量与今天的先进分子成像仪器允许制药研究人员通过临床前研究进展潜在的药物,告知未来疗法更快和更高效的发展。

引用

1。琼斯T和汤森D(2017)历史和未来技术创新在正电子发射断层扫描。J医疗成像(贝灵汉)。4 (1):011013。jmi.4.1.011013 doi: 10.1117/1.。

2。Llaguno-Munive M,麦地那,Jurado R, Romero-Pina M,加西亚洛佩兹P(2013)米非司酮改善chemo-radiation反应胶质母细胞瘤异种移植。癌细胞国际。13:29。https://doi.org/10.1186/1475 - 2867 - 13 - 29。

关于作者

应用主管托德•萨瑟博士是一个力量临床成像。震荡波博士研究了利物浦大学和夏威夷大学,圣母大学的访问学者。