使用蛋白质生物标记物增加临床试验成功的机会

将一种新药推向市场，临床试验是最昂贵的环节，这已不是什么秘密。虽然早期临床研究的成本在100万至700万美元之间，但后期试验的成本占比最大，从1200万至5300万美元不等。¹然而，在临床开发的药物中，十分之九从未获得批准。在没有取得成功的结果的情况下，这是一大笔钱，而且许多新疗法永远无法到达需要它们的患者手中。²

许多治疗方法由于缺乏疗效而在临床试验中失败。但是，尽管部分原因可能是药物研发过程中靶点选择不当，但越来越明显的是，只有某些患者对治疗有反应，而其他患者则没有反应。基于分子生物标记物为正确的患者匹配正确的治疗方法——一种被称为精准医疗的方法——可能是一种强有力的方法，可以增加通过临床试验成功将新疗法推向市场的机会。^3、4

精准医疗需要可靠的生物标志物

精准医疗不是将治疗视为“一刀切”，而是旨在将患者作为个体治疗，或根据不同的分子特征将他们分为不同的群体。在药物开发管道的早期识别和验证相关的生物标志物，可以确保新疗法可以在预期的患者身上进行测试，降低临床试验的流失率，节省药物开发成本。

使用生物标志物来选择患者的试验更有可能进入下一个发展阶段。例如，10.7%的使用生物标志物对患者进行分层的新癌症药物试验获得了市场批准，相比之下，对未选择的患者进行试验的治疗只有1.6%获得了市场批准(图1)。^{2 - 4}在早期试验中使用生物标记物还可以为后续试验如何设计以最大化成功机会的决策提供信息。^3，4然而，尽管人们对精准医疗的兴趣日益浓厚，但目前只有约7%的试验使用生物标志物对患者进行分层。²

图1。肿瘤学中有无生物标志物的临床试验成功的概率²

寻找完美的生物标志物

虽然基因组和转录组学方法一直是分层生物标志物发现的首选方法，但它们在揭示组织或更广泛的身体内正在发生的全貌方面的能力本质上是有限的。毕竟，大多数生物活动都与蛋白质有关，而药物通常针对的是蛋白质而不是核酸。

识别和测量生物样本中临床相关蛋白的水平，可以更深入地了解患者的疾病，帮助选择最合适的治疗方法，并监测其效果如何。

与难以获得的组织活检相比，血液、尿液、唾液和脑脊液等生物液体为蛋白质组学分析提供了更容易获得、侵入性更小的样本来源。

在过去，可重复性差和深度不足使得生物流体的蛋白质组学不是一种选择的方法。由于质谱分析和数据分析的最新进展，这些挑战现在可以克服，临床蛋白质组学正成为生物制药公司非常感兴趣的领域。

从生物体液中可靠的生物标记物识别现在是可能的

蛋白质组学领域的关键技术驱动力之一是大规模测量蛋白质的创新方法。该方法是由苏黎世联邦理工学院、Biognosys和AB Sciex在2012年开发的，现在已经获得了广泛的认可和验证。这项技术叫做数据独立采集(DIA)质谱与传统的鸟枪蛋白质组学的不同之处在于，样品中的每个肽都是碎片化的，并在一次测量中并行分析。结果是全面、无偏、可靠和定量的蛋白质组分析，揭示了稳健和可重复的生物标志物，即使在生物流体中也是如此。^5、6

深入血浆蛋白质组

血浆是发现生物标志物的首选液体，因为它易于收集，并含有一系列蛋白质，可以指示患者体内的情况。除了分子运输、稳态和免疫反应所必需的蛋白质外，它还含有来自血液流动滋养的组织的蛋白质，这使它成为身体的窗口。因此，由于生物过程，其组成可以不断变化。

Nestlé和Biognosys的研究人员最近进行了一项研究证明大规模血浆蛋白质组学和生物标志物的发现现在是一个可实现的现实。利用DIA技术，研究小组从参加减肥临床研究的肥胖患者的1508份血浆样本中量化了565种蛋白质。⁷

他们发现，271种蛋白质的水平，包括19种携带脂肪的蛋白质，在减肥后发生了显著变化，提供了大量潜在的生物标志物候选物。分析已知的临床生物标志物表明，体重减轻可以减少炎症，改善患者的代谢。该结果与之前关于减肥后血浆蛋白质组变化的研究一致，表明了一种可靠的方法和高质量的生物标志物候选。⁷

血浆蛋白质组的关键

血浆是临床研究和患者分层的丰富和可获得的生物标志物来源。然而，许多血浆蛋白质的低丰度使其成为蛋白质定量的一个具有挑战性的样本。下载此应用程序说明，了解PQ500如何克服这些挑战。

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结合无假设和目标量化

通过测量整个蛋白质组的相对蛋白质丰度，DIA为新型生物标志物的发现提供了一种无假设的方法。这种无偏的方法现在可以与特定蛋白质的目标分析相结合，可以获得绝对定量。这是通过在样品中加入参考肽来实现的，通常这些是稳定同位素标记的肽，作为绝对定量的标准。

最全面的血浆蛋白组肽参考试剂盒之一，PQ500™，由Biognosys公司开发。该试剂盒可提供血浆中500种蛋白质的绝对定量，其中包括49种已被FDA批准用于评估主要疾病和生理状况的多肽。⁸该试剂盒已经被一些生物制药公司用于在血浆和其他生物液体中发现生物标志物的工作。

为下一代临床试验做好了准备

高通量蛋白质组学的最新进展分析现在允许在单个生物样本中对数千种蛋白质进行可靠的识别和量化，使蛋白质生物标记物的常规使用在临床研究中成为现实。

血液、尿液、唾液和脑脊液等生物液体为寻找合适的生物标志物提供了一种易于获取且侵入性较小的样本来源。蛋白质组学提供了一种具有成本效益的识别和验证生物标志物的方法，以最大限度地提高临床研究的成功机会。反过来，这意味着在时间和金钱方面的巨大节省，以及为需要的患者带来新疗法的更大机会。

引用:

1. Sertkaya, A.， Wong H.-H。(2016)美国药物临床试验的主要成本驱动因素。临床试验，13(2)，117-126
   doi.org/10.1177/1740774515625964
2. Wong, c.h.， Siah, k.w.， & Lo, a.w.，(2019)临床试验成功率和相关参数的估计。生物统计学，20(2)，273-286
   doi.org/10.1093/biostatistics/kxx069
   
3. Cook, D.， Brown, D.G.， Alexander, R.等人(2014)从阿斯利康药物管道的命运中吸取的教训:一个五维框架。Nat. Rev. Drug discovery, 13,419 - 431doi: 10.1038 / nrd4309
4. Morgan, P.， Brown, d.g.， Lennard, S.等，(2018)阿斯利康五维框架对研发生产率的影响。Nat. Rev. Drug discovery, 17,167 - 181
   doi: 10.1038 / nrd.2017.244
5. Kraut, A.等人(2019)通过基于光谱库的数据独立采集质谱法在非耗尽血清中发现蛋白质生物标志物。在:Brun, V.， Couté， Y. (eds)生物标志物发现的蛋白质组学。分子生物学方法，1959年卷。Humana出版社，纽约，纽约
   doi: 10.1007 / 978 - 1 - 4939 - 9164 - 8 - _9
6. Biognosys -下一代蛋白质组学技术，可重复和精确的蛋白质定量。
   www.biognosys.com/technology
7. Bruderer, R.， Muntel, J.， Müller, S.，等，(2019)通过毛细管流动数据独立采集剖面分析1508份血浆样本的体重减轻和维持蛋白质组学。蛋白质组学学报，18(6)，1242-1254
   doi.org/10.1074/mcp.RA118.001288
8. PQ500™参考肽
   www.biognosys.com/shop/pq500-reference-peptides