50年前的蛋白质体积悖论得到解决

持久的蛋白质使生命在海洋的深处成为可能，并且可能在冰封的海洋系外行星表面以下的生命中进化。这些蛋白质保持折叠状态，允许它们在巨大的压力下执行它们的功能，但其他蛋白质在压力下展开，使它们无法操作。

本周发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的一项研究使得预测特定蛋白质在折叠和展开状态之间的体积变化成为可能。计算准确地预测了蛋白质对压力增加的反应，揭示了海洋深处生命的内部运作，也可能为了解外星生命提供见解。

“我们发现有海洋的行星，尽管表面寒冷，但底部可能是温暖的。那么在那个空间里生活会是什么样子呢?伦斯勒理工学院生物计算和生物信息学星座教授、生物技术和跨学科研究中心成员George Makhatadze说。“有了这种计算能力，我们可以看看地球上嗜气生物的蛋白质组，然后问，它们的蛋白质是如何适应的?”

科学家们早就知道，如果蛋白质的未展开状态体积较小，则蛋白质在压力增大的情况下会展开;如果蛋白质的未展开状态体积较大，则蛋白质将保持折叠状态。虽然科学家们通过实验测量到，当浸泡在水中的蛋白质从折叠状态变为展开状态时，其体积变化范围为-4%到+1%，但很难进行与这些测量相匹配的预测计算。

蛋白质体积悖论可以追溯到蛋白质的第一个x射线结构，当时的图像显示，蛋白质30%的体积是由结构中不完美排列的原子内部的空洞和空腔组成的。研究人员假设蛋白质在展开时会损失约30%的体积，并对这一数字与实验测量结果之间的差距感到好奇。

为了解决这一差异，研究人员假设，未折叠的蛋白质与它们浸泡在其中的水相互作用，增加了体积，并提出了一种“转移方法”来计算这种影响。他们的方法测试了蛋白质中常见的几种“模型”分子从非水溶剂转移到水中时的体积变化。然而，该方法产生了体积的小幅下降，加剧了测量的差异。

Makhatadze的小组在悖论的两个假设中发现了几个错误的假设。虽然折叠蛋白质的原子密度比折叠蛋白质低，但复杂的形状保留了一些空隙和空洞，因此体积减少30%是不现实的。此外，转移方法一开始就会出错，因为非水溶剂会产生体积增加的缓冲液，当化合物浸入水中时，缓冲液就会消失。

该研究小组编写了一个计算机程序来准确计算未折叠蛋白质的体积，这一进展单独发表在2015年版的BMC生物信息学上，并发现基于空洞和空洞的损失，体积减少了7%。改用将化合物从气相转移到水中的转移方法，体积略有增加。

“所以这两个因素，通过展开消除空洞和空洞时的体积变化，以及当未展开的蛋白质暴露在水中时的体积变化，以一种非常复杂的方式相互抵消。”

然后Makhatadze的小组进一步研究，发现140个分子体积变化的一个共同特性:当一个模型化合物浸泡在水中时，只有分子的某些区域体积增加，即那些非极性区域，或不与水相互作用的区域。有了这些信息，研究小组计算了200多种蛋白质的体积变化百分比，并与观察到的-4%到+1%的范围相匹配。

“我们不仅达到了实验范围，还可以定量预测给定蛋白质的体积变化。”生物科学研究生Calvin R. Chen与Makhatadze一起参与了这项研究，该研究由国家科学基金会化学与生命过程资助，并使用了伦斯勒计算创新中心和极端科学与工程发现环境(XSEDE)的资源。

Makhatadze的研究是由新理工学院的愿景实现的，这是一种新兴的高等教育范式，它认识到全球挑战和机遇是如此之大，即使是最有才华的人单独工作也无法充分应对。伦斯勒利用最先进的工具和技术(其中许多都是在伦斯勒开发的)，成为解决复杂全球挑战的合作枢纽。

伦斯勒的研究解决了世界上一些最紧迫的技术挑战，从能源安全和可持续发展到生物技术和人类健康。新理工学院在研究的全球影响、创新的教学方法以及伦斯勒学生的生活方面都具有变革性。

参考:
陈，c.r， & Makhatadze, g.i.(2017)。静水压力对蛋白质折叠稳定性影响的分子决定因素。自然通讯，8,14561。doi: 10.1038 / ncomms14561

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