在小鼠研究中提高抗癌药物组合治疗

CCR的研究人员已经发现了一种新的组合药物,显著提高抗癌治疗直肠癌的疗效植入老鼠。结果,这也突出一个未知的DNA修复机制,是6月23日报道自然通讯。

拓扑异构酶1 (TOP1)抑制剂是一类常见的药物用于治疗结直肠癌和其他类型的癌症。细胞增殖,TOP1 DNA酶有助于解决结构性问题但TOP1抑制剂干扰这个过程通过捕获TOP1 DNA。因此,这种机制可以被用来杀死癌细胞。

“TOP1抑制剂对结直肠癌是一种常见的治疗方案,但问题是,肿瘤细胞可以对这些药物产生抗药性,”解释Yilun太阳,研究员发展治疗分支。

这是因为我们的细胞,包括癌细胞,进化多个修复机制来弥补在DNA复制错误。的领导下,这促使太阳伊夫英国移民。博士。首席发展疗法的分支,寻找药物,可以针对这些修复机制。这种药物可以有效提高抗癌TOP1抑制剂的影响。

首先,在医学转化与国家卫生研究院的国家合作中心(NCATS),研究人员筛选约2500的药物组合。他们的分析表明,一种名为pevonedistat可能的药物TOP1抑制剂一起使用时特别有效。当人类结肠直肠肿瘤的小鼠移植治疗pevonedistat TOP1抑制剂伊立替康,他们表现出显著的肿瘤收缩和扩展生存与小鼠相比只有一个药物治疗。类似的结果在小鼠接受pevonedistat结合TOP1抑制剂不同,topotecan。

太阳,英国移民和他们的同事然后做了一系列的后续实验,以了解背后的机制的作用pevonedistat——他们发现了一种以前未知的DNA修复机制。他们的研究显示了一种叫做NEDD8的蛋白质需要移除困TOP1酶。Pevonedistat作品通过阻断NEDD8,这也解释了为什么它是如此有效地杀死癌细胞结合TOP1抑制剂。

英国移民强调,这一发现不仅仅是重要的化疗研究,而且对理解细胞更广泛的功能。“DNA损伤发生意外,它必须处理每一天,每一个细胞。Yilun发现这种机制,使多余的DNA损伤的修复,”他解释说。“这是一个基本的发现,但它可能非常重要。”

结直肠癌的治疗,有很多线索表明pevonedistat将是一个可行的治疗。它已经fda批准的治疗癌前期骨髓增生异常综合症及其结合TOP1抑制剂在小鼠耐受性良好在这项研究中,表明它可能是人类的安全。研究人员还怀疑pevonedistat能有效治疗其他癌症治疗TOP1抑制剂。

参考:太阳Y, Baechler SA,张X,等。针对大肠癌neddylation糖分会让我拓扑异构酶抑制剂通过灭活DCAF13-CRL4泛素连接酶复杂。Nat Commun。2023;14 (1):3762。doi:10.1038 / s41467 - 023 - 39374 - 9

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