DREADD如何劫持神经元活动

了解神经活动的调节大脑功能是一个关键的第一步创建更有效的药物来治疗各种神经精神疾病,包括抑郁,焦虑,精神分裂症、药物滥用、癫痫等。

操作和理解这个神经生物学的基本特征,实验室的布莱恩·l·罗斯,医学博士,迈克尔·胡克杰出的北卡罗来纳大学医学院药理学教授,创建了一个名为DREADD的chemogenetic技术——设计师只受体激活设计师药物——在2000年代中期。尽管这技术无所不在地用于神经科学,为什么技术是高效是未知的。

现在,随着发表在杂志上自然石城,罗斯实验室由博士后研究员,博士,低温电子显微镜用于确定详细的,高分辨率的结构四个DREADDs绑定到三个药物样但惰性化合物。

这项工作,成为可能通过UNC CryoEM核心设施,揭示了关键细节的DREADDs加快下一代chemogenetic structure-guided发现工具。

“虽然DREADDs广泛应用,为什么他们是如此有用的精确的分子基础是模糊直到现在,”张说。“我们认为这些结构将帮助世界各地的科学家,包括北卡罗莱纳查普希尔大学期间,调查的发展更有效和更安全的治疗一系列神经精神疾病。”

研究脑细胞功能,科学家需要目标特定神经回路——网络相互连接的细胞不断地发送和接收电子和化学信号通过受体,如G protein-coupled受体,许多治疗的目标。不过,这并非易事,这是许多药物攻击的主要原因的几种受体或激活特定的受体以意想不到的方式。结果可能是一个有益的治疗效果,而且副作用。

更有意义的神经生物学的一个方法是使用chemogenetic技术。当科学家设计的受体蛋白质反应只有药物惰性药物类化合物称为配体,这不会导致体内的生化反应。然后,设计实验,科学家们把受体为特定类型的神经元。当神经元开始表达受体,科学家加入配体激活或抑制神经元。

这就是科学家们可以研究受体做什么,以及如何做。当罗斯的实验室创建DREADDs 15年前,科学家很快采纳有用的技术。这是因为研究人员将在特定的脑细胞,然后表达DREADDs管理药物类化合物激活或抑制细胞生活的动物。DREADDs自2007年以来,全球已经使用大量的科学家来识别大脑细胞调节感知、情感、认知、记忆、睡眠,和几乎所有其他已知的生物功能的脑细胞。

“然而,我们从来没有完全理解为什么药物类化合物结合具体这些进化设计师受体我们了,”罗斯说。“在很大程度上,这是因为之前我们工程受体阐明他们的结构。”

对于这个自然研究中,罗斯实验室使用低温显微镜来确定的详细化学结构DREADDs hM3Dq-miniGq复杂(激活神经元)和hM4Di-miniGo复杂(抑制神经元)绑定到药物类化合物deschloroclozapine;的DREADD hM3Dq-miniGq复杂绑定氯氮平-N氧化;和DREADD hM3R-miniGq iperoxo复杂的绑定。

“这项研究提供了宝贵的和高度详细的分子见解机制负责DREADDs的独特效用,”罗斯说。“总的来说,这些发现澄清这些受体,如何生成的定向进化,达到选择性和有效性。”

张补充说,“我们相信这项工作将改变基本和转化神经科学。”

参考:黄张年代,阿甘RH, XP, et al .选择性激活的分子基础DREADD-based chemogenetics。自然。2022:1-9。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05489 - 0

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