蛋白质结构的“心”SARS-CoV-2大小的x射线

一组研究人员在美国能源部橡树岭和阿贡国家实验室表现上的第一个室温x射线测量SARS-CoV-2主要蛋白酶的酶,使病毒复制。

x射线测量标志着一个重要的第一步研究人员的最终目标是建立一个综合酶蛋白的三维模型。模型将被用来推动超级计算机模拟,旨在发现药物抑制剂阻断病毒的复制机制,帮助结束COVID-19大流行。公开,他们的研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

COVID-19 SARS-CoV-2是病毒导致疾病。长链的蛋白质表达的病毒繁殖,必须由蛋白酶酶切成更小的长度。

“病毒生命周期的蛋白酶是必不可少的。蛋白质的形状像一个情人节的心,但这真的是病毒的核心,允许复制和传播。如果你抑制蛋白酶和停止的心,病毒的复制不能产生至关重要的蛋白质。这就是为什么蛋白酶是如此重要的药物目标,“ORNL的Andrey Kovalevsky说,通讯作者。而从低温保存了晶体结构是已知的,“这是第一次这种酶的结构已经在室温下测量,这是很重要的,因为这是生理温度附近的细胞操作。”

构建一个完整的蛋白质结构的模型需要确定每个元素在结构和它们是如何安排。x射线是理想的检测沉重的元素,如碳、氮和氧原子。因为多数大型x射线的强度的同步加速器设施、生物样品通常必须低温冷冻约100 K,或大约零下280华氏度,抵御辐射足够长的时间收集数据。

延长的生命结晶蛋白质样品和测量它们在室温下,ORNL人员同步cryo-studies所需晶体比和内部使用x光机,没那么强烈的光束。

“蛋白质晶体生长和收集数据,是一项冗长沉闷而又费时的过程。的时间通常需要准备同步加速器和船样例,我们能够生长晶体,测量和分析数据开始,”ORNL的丹尼尔·科内尔说,这项研究的第一作者。”,当有大流行许多科学家动员研究这个问题,没有一天。”

蛋白酶酶由氨基酸链的重复模式nitrogen-carbon-carbon原子形成蛋白质的支柱。端氨基酸组成的团体,或“残留”,扩大中央骨干从每个碳原子。酶的折叠成特定的三维形状,创建特殊的口袋,一个药物分子会附上。

研究显示显著的结构性差异的方向骨干和一些残留在室温和低温样品。研究表明,冻结晶体可能引入结构构件可能导致不准确的理解蛋白酶的结构。

团队的结果与研究人员共享,由ORNL-University田纳西州州长杰瑞米·史密斯的椅子上正在进行药物对接模拟使用ORNL峰会——美国最快的超级计算机。

“研究人员在做什么在峰会正在已知药物化合物和试图计算将其绑定到的主要蛋白酶药物再利用,以及寻找新的通向其他潜在的候选药物,”ORNL相应的作者雷顿科茨说。“我们的房间温度数据被用来建立一个更精确的模型对于模拟和改善药物设计活动。”

研究人员下一步SARS-CoV-2完成三维模型的主要蛋白酶是使用中子散射ORNL的高通量同位素反应堆和散裂中子源。中子在氢原子定位至关重要,起到至关重要的作用在许多的催化功能和药物设计工作。

蛋白酶质粒DNA用于制造酶是由阿贡的结构生物学中心先进的光子源。结晶的蛋白质x射线散射实验中使用了ORNL中心的结构和分子生物学。

参考
科内尔,D.W.菲利普斯,G。奥尼尔,莫莱森et al。结构可塑性SARS-CoV-2 3 cl Mpro活性部位腔了室温x射线晶体学。Nat Commun 3202 (2020)。https://doi.org/10.1038/s41467 - 020 - 16954 - 7。

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