口服LISPRO治疗改善转基因阿尔茨海默病小鼠淀粉样蛋白和Tau蛋白病理的评估

锂主要被用作双相情感障碍的情绪稳定剂，长期以来一直被用于治疗躁狂、抑郁和自杀念头。此外，锂还被证明可以预防认知能力下降，这表明锂对阿尔茨海默病(AD)有潜在的治疗作用。然而，目前fda批准的锂类药物(碳酸盐和柠檬酸盐)存在的主要问题之一是治疗指数窄，锂血浆水平变化剧烈，可能引起不良副作用。在这里，我们研究了LISPRO(水杨酸锂与有机l-脯氨酸的离子共晶体)、水杨酸锂、Li2CO3(目前使用)和安慰剂的安全性、药代动力学和治疗效果。我们发现LISPRO通过调节炎症和GSK3β失活来减弱β-淀粉样斑块和tau磷酸化。大脑、血浆和脾细胞的细胞因子谱表明，LISPRO(8周)下调促炎、上调抗炎并抑制Tg2576小鼠肾COX2表达。锂的血浆和脑药代动力学表明，LISPRO在C57BL/6J(2周)和Tg2576(8周)小鼠的脑和稳定血浆锂水平显著升高。有趣的是，在3xTg-AD小鼠中，长期(20周)给药LISPRO可产生略高但不显著的脑-血浆锂水平，并通过调节突触前(突触素)和突触后蛋白(PSD95)表达减少β-淀粉样斑块和tau磷酸化。