加速药物发现使用新型靶向性的方法

靶向性药物发现策略涉及理解疾病的作用机理,其次是目标识别和验证,达到识别、hit-to-lead和铅优化。重要的进步已经确定小说的治疗干预措施,然而,失败率很高,最终失去了努力,资源枯竭和金融风险/损失。创新策略,缩短研发周期,提高过程效率和加速药物发现过程是必要的。

本文涵盖了一些策略,可以用来开发新的治疗候选人没有实现与当前的方法。

PROTACS对药物发现

当前有针对性的药物发现方法可用于目标而已20 - 25%已知蛋白质的目标,如激酶或G protein-coupled受体(GPCRs)。剩下的75 - 80%的无药可治”“蛋白质目标可能缺乏催化活性或独立具有催化功能。在某些情况下,蛋白质的目标可能有多个功能和催化域和阻塞的一个催化网站可能不是足够引起一个有效的响应或可能导致不完整的功效。

针对嵌合体蛋白水解作用(PROTAC),化学可拆卸的方法,降低了目标蛋白质,是一种新型药物研发策略与当前的方法可以克服挑战。克拉拉博士Recasens Zorzo,从德研究所博士后研究员Genetique Moleculaire de蒙彼利埃(IGMM),蒙彼利埃大学CNRS解释说,“经典的战略发展的新的靶向治疗是抑制合成分子函数目标蛋白质。药物因此需要绑定到一个特定的功能区域感兴趣的蛋白质的活动(例如,酶的催化部位)。药物发现的PROTAC技术改变这种模式,因为它的作用机理消除目标蛋白质从细胞。”

PROTACs heterobifunctional小分子降能器包括:

1。 配体结合到靶蛋白

2。 E3泛素连接酶的配体结合

3所示。 这两个配体的链接器接合

PROTACs劫持ubiquitin-proteasome系统(UPS)蛋白的破坏。PROTAC充当化学桥和带来了靶蛋白成接近一个活跃的E3连接酶复杂形成三元复杂。三元复杂的形成是第一步的级联事件导致泛素化和后续使用UPS靶蛋白的降解。目标蛋白质是由26 s蛋白酶体降解的,这是一个UPS的一部分。消除无药可治”的“蛋白质损失函数的目标结果的目标。

PROTACs相比有更多优势传统药物发现策略。“PROTAC仅仅需要专门绑定目标诱导其退化的任何地方。这项新战略所带来的几个优势:许多蛋白质参与的生理病理学无药可治的疾病,被认为没有一个容易通道催化部位(即。转录因子),现在已经成为可能PROTAC目标。此外,细胞特异性的E3连接酶可能通过选择PROTAC招募。例如,我们知道,癌细胞过度表现特定的E3连接相比,健康组织和耦合PROTAC这个特定的E3配体将带给癌细胞特异性和减少副作用,”说Recasens Zorzo。

此外,各种药物形式可以从PROTACs中受益。Recasens Zorzo说,“以外的药物小分子,如新兴的多肽药物,可能会变成PROTACs允许这种技术绕过小分子”的局限性。

是另一个吸引人的特点PROTACs可以回收,用于后续的退化。“PROTAC的作用方式是促进其靶蛋白的降解,一个PROTAC分子可以回收,能够降低几个目标分子。这可能降低集成电路₅₀(最大抑制浓度的一半)的药物毒性和成本”,解释了Recasens Zorzo。

抗逆转录病毒药物- 110和抗逆转录病毒药物- 471,是第一个PROTACs在癌症临床试验显示出令人鼓舞的结果。抗逆转录病毒药物- 110目标的潜在治疗男性的雄激素受体转移性前列腺癌去势抵抗(mCRPC)和发展现有疗法。抗逆转录病毒药物- 471是试验性PROTAC旨在明确目标和降低患者的雌激素受体治疗局部晚期或转移性乳腺癌ER + / HER2 -。努力设计PROTACs瞄准的主要蛋白酶(M^箴)SARS-CoV-2正在进行,一个关键蛋白质病毒复制所必需的。蛋白质对接等,计算方法用于预测之间的可能的互补性cereblon E3连接酶和M^箴SARS-CoV-2和评估可能的链接器的长度。

虽然有利,发展中PROTAC是说起来容易做起来难。有几个相关问题的生物利用度和代谢稳定性PROTACs。此外,每个组成部分的PROTAC可以影响其疗效和优化需要小心。进一步的研究可以解决很多的挑战和使用的计算方法可以提供深入了解这些系统的关键。加速药物发现的计算方法都包含在本文的其余部分中对此进行详细讨论。

目标预测的计算方法

识别关键大分子的目标是一个关键的一步开发新药品。然而,目标识别与实验方法是一个复杂、漫长而昂贵的与不确定的结果。

在药物发现为目标预测的计算方法补充实验方法和已经收到了巨大的来自世界各地研究人员的关注。约翰内斯博士Kirchmaircheminformatics副教授,从事制药科学系,维也纳大学药物化学和计算药物发现和设计小组负责人说,“现代计算方法如机器学习(ML)可以使目标识别的重大贡献。他们越来越能够识别结构模式的决定性的化合物的绑定到特定的蛋白质和其他《生物高分子。部分价值的计算方法是,他们可以瞬间评估的可靠预测是否感兴趣的一个复合的目标(s)是可能的。换句话说,他们可以提供即时反馈基于可用的知识感兴趣的特定化学空间,因此,同样的新奇感兴趣的化合物。”

计算方法几乎可以应用于药物发现和开发过程的每一步。西蒙博士Brogi在药店工作,助理教授比萨大学的说,“计算技术可以对整个药物研发过程产生积极影响。由于更有针对性的搜索,以计算机为基础的方法增加新的潜在治疗分子的命中率大大降低对经典的成本和时间高通量筛选和组合化学技术。的目标在网上方法在药物发现不仅是解释疗效的化学基础,而且识别潜在的衍生品,提高活动(hit-to-lead优化)。”

几种计算方法能够表明假定的目标具有良好的开发成功率。Brogi解释说,“当目标的三维结构,可以应用计算机技术,主要集中在分子对接,使用不同的算法(例如,增量建设、遗传算法、蒙特卡罗)和评分功能(例如,基于物理-或者迫使实地,经验,知识-基础和ML-based得分函数)建立三维复合物给定的目标和潜在的配体,研究在原子级别选择系统。”

的亲和力的配体对于一个给定的目标也可以用分子力学方法如MMGB (PB) / SA。Brogi解释说,“通常,选择复合物的稳定性评估使用分子动力学模拟方法,可以研究给定系统的进化,在明确的溶剂,选择一段时间,也调查ligand-protein交互仿真(目前微秒和第二变得routinary实验由于计算能力的增长)。通过分子对接和分子动力学的耦合可以开发计算协议,以确定可能的候选药物对于一个给定的目标参与特定的障碍。”

戏剧性的增加可用性的信息对生物大分子和小分子是进步的主要原因之一计算药物发现。Brogi阐述了以计算机为基础的方法在药物发现的优点:“(他们)加速生产的好处和筛选潜在的新型治疗药物,属性和预测模型计算分析的基础上选定的药物靶点,以及识别的安全责任,同时减少了需要昂贵和耗时的试验。”

以计算机为基础的方法有很大的潜力,是来补充现有的实验方法。

“计算方法并不旨在取代实验,但实验提供指导,使他们能够把资源集中到最有前途的研究方向,因此,提高药物发现,“Kirchmair总结道。