利用遗传学来提高癌症诊断和治疗

癌症是一个重大的公共卫生问题。自2015年以来,声称每年有超过900万人的生命。分子生物学和测序技术的出现,使得更好的理解癌症遗传学和促进改善设计的药物(如信号级联的抑制剂),生物制剂(如抗体)和细胞(如嵌合抗原受体T细胞)的抗癌治疗。在本文中,我们将探索如何利用遗传学的进步和液体活检来提高癌症诊断和治疗。

基因调控和肺癌

肺癌是癌症相关死亡的主要原因,主要可以划分为非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌(SCLC)。虽然肺癌的死亡率下降的速度越来越快,它仍然 原因 死亡比接下来的四个主要原因的死亡总数的癌症(乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和大脑)。

“PD - 1抑制剂(L)代表照顾晚期NSCLC患者的标准缺乏可操作的基因驱动程序(例如,表皮生长因子受体突变或碱性融合),显示改善生存与标准化疗相比。然而,PD - (L) 1抑制反应发生在少数的晚期非小细胞肺癌患者和临床可用的生物标记物的反应缺乏,”说 比亚Ricciuti dana - farber癌症研究所医学肿瘤学家。

出于这种需求, Ricciuti和他的同事们 分析了 从诊断为非小细胞肺癌患者肿瘤收到PDL-1治疗,存在与否的有害突变在53个DNA损伤反应小组(DDR)基因。

研究小组发现,DDR基因突变患者有一个更好的应对PDL-1疗法和长18.8个月的中位总存活数相比,只有9.9个月对患者没有突变DDR基因。通过更好的理解癌症遗传学,这项研究表明,特定的生物标记物,如突变DDR的存在,可以用来预测免疫治疗的反应。这也可以帮助招聘和患者增强的效果 免疫疗法 。

”自动取款机(编码丝氨酸/苏氨酸激酶)是一种最常见的突变DDR基因在肺癌,我们目前专注于肿瘤带有这种突变,我们试图确定的clinicopathology和基因组关联自动取款机在非小细胞肺癌。作为自动取款机授予对特定的DDR抑制剂敏感性增加损失和潜在的免疫疗法,更深入地理解这种突变在非小细胞肺癌的作用需要优化临床试验设计和病人选择新颖的治疗方法,”Ricciuti说。

使更好地治疗肺癌,它仍然是重要的发现因果基因与癌症转移和发展。李等人。 研究了 WD的角色repeat-containing蛋白质(WDR74)和发现WDR74基因调控关键生物功能包括肺癌细胞增殖、细胞周期进程和药物抗性在体外。使用异种移植小鼠模型,进一步表明WDR74淘汰赛抑制肺癌进展而激活的超表达加速肺癌进展 /β-catenin Wnt信号通路 这是促进肿瘤生长。这个研究表明WDR74可能是一个合适的候选治疗肺癌的治疗。

虽然已经戏剧性的改善非小细胞肺癌患者的生存,生存SCLC患者显示 没有改善 ,把有限的治疗进展。特别是,chemo-sensitive的进化chemo-resistant SCLC知之甚少由于缺乏post-relapse组织样本。为了克服这一点,斯图尔特和他的同事们 生成的 循环肿瘤细胞衍生异种移植(CDX)患者和利用 单细胞测序 授予chemo-resistance识别机制。

在这项研究中,作者发现cdx主要是神经内分泌细胞表达ASCL1但不是POU2F3和YAP1。此外,cdx也有高表达上皮基因等背景和EPCAM预计从主要像SCLC上皮恶性肿瘤。尽管如此,伟大的肿瘤内异质性MYC表达式是 有牵连的 在肿瘤传播和耐药性。有趣的是,作者还发现有异构的表达DLL3,抑制切口配体可能解释低反应,抵抗,治疗目标DLL3蛋白质。采用单细胞测序,癌症细胞的转录流动性可以纵向监控并提供线索小说遗传导致的癌症发展更好的治疗方法。

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乳腺癌筛查

乳腺癌发病率最高的国家之一,据估计,每八个女性中就有一个 预期 一生中浸润性乳腺癌。尽管乳腺癌的死亡率减少了随着时间的推移,病例数正在增加,暗示需要开发更好的早期诊断方法。

乳腺癌诊断的一种方法是更好地理解遗传因素潜在的各种类型的乳腺癌筛查和发展作为面板。航空公司的致病性变异乳腺癌易感基因1和BRCA2是 已知的 倾向于乳腺癌,这些基因的患病率大约在7 - 10%的女性乳腺癌患者乳腺癌和卵巢癌家族史,收到了乳腺癌的诊断在年轻的时候或雌激素受体(ER) - ( − )肿瘤。了解乳腺癌的遗传风险估计在一般人群中,胡锦涛和他的同事们最近也 利用 测序数据的易感性相关的癌症风险估计财团在28个癌症倾向的基因识别生殖系致病变种。

研究发现,乳腺癌易感基因1和BRCA2与患乳腺癌的风险有关,而致病性变异PALB2和CHEK2与温和的风险有关。有趣的是,常见的CHEK2变体p。Ile157Thr和p。Ser428Phe有限的临床重要性。

最少、也有差异ER阳性(+),ER − 肿瘤,前者是一种更普遍的乳腺癌。致病性变异在BARD1,RAD51C和RAD51D被关联到一个温和的ER的风险 − 乳腺癌但不是乳腺癌ER +,而致病性变异自动取款机,背景和CHEK2只与ER +相关乳腺癌。致病性变异也赋予不同的终生风险变异乳腺癌易感基因1或BRCA2提供终生危险性最高的50%,PALB2一生的风险32%。作者得出的结论是,这项研究将有助于对发展中更好的乳腺癌易感基因面板屏幕为妇女在一般人群遗传致病基因变异的研究。

这上面支持的研究是最近出版的乳腺癌协会联盟(BCAC) 测试 一组34假定的乳腺癌易感基因,根据测序数据从60000患有乳腺癌的妇女和> 53000 >控件。

研究发现,前五名基因与乳腺癌风险增加有关自动取款机,乳腺癌易感基因1,BRCA2,CHEK2和PALB2。类似于从胡锦涛et al .,本研究发现致病变种自动取款机和CHEK2更有可能导致乳腺癌ER +高于呃 − 乳腺癌。另一方面,变异BARD1,乳腺癌易感基因1,BRCA2,PALB2,RAD51C和RAD51D更导致呃 − 乳腺癌。

通过多个国际财团的支持,Fachal et al。 分析了 数据从BCAC > 217000例和财团的调查人员的修饰符BRCA1/2和发展可能的因果变异乳腺癌。

全基因组关联研究(GWAS)已经确定了基因变异与患乳腺癌的风险在150多个基因,但基因区域和变异推动这些协会在很大程度上是不清楚。使用统计模型、Fachal和同事们发现的证据196强风险信号129多个基因组区域有不同数量的可信的因果(闭路)四个主要基因的遗传变异特性,即开放的染色质,积极转录的基因,基因调控区域和结合位点。

整合分析管道在网上预测GWAS目标(INQUIST),他们发现有13个癌症司机基因(其中一些是新的)包括GATA3和MAP3K1。当基因被分为各自基因本体,它们中的大多数都是通路参与开发过程,免疫系统,和DNA完整性检查点。新颖的途径参与肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL)信号和AP-2转录因子也被发现。

重要的是,这项研究还演示了ER +和ER基因的差异的原因 − 乳腺癌。具体地说,它发现35个新目标为ER基因因果变异 − 肿瘤组织等CASP8和MDM4功能性致癌角色虽然大多数的这些基因还没有报告功能。百分之十九的呃 − 目标预测也发生在免疫系统t细胞激活和白介素信号等途径。这是一个潜在的新方法提高乳腺癌的预后和治疗因为尽管免疫之间的联系,研究了炎症和肿瘤发生,有有限的已发表的研究关注乳腺癌易感性的遗传原因。

为癌症监测液体活检

癌症液体活检的抽样是指生物体液,如血液癌症生物标志物包括循环肿瘤细胞(ctc),游离DNA (cfDNA)和液应用于诊断、分期和预后。在这些生物中, cfDNA 发布或与肿瘤细胞与分子工具可以分析来检测肿瘤异质性和电阻突变涉及普遍的癌症类型 肺 和 乳房 。例如,cfDNA序列和病人的反应疗法可以比较了解interpatient异质性。瘤内异质性也可以阐明通过分析cfDNA序列治疗前后,和评估病人的响应识别潜在耐药性突变。

“早期癌症检测对改善癌症的预后至关重要。相比传统入侵屏幕和复杂的分析,结合液体活检和微流控技术的转移提供了实时监控的可能性非侵入性和廉价的方式,”说 蜜蜂的菜肴邱 助理教授、香港城市大学,世卫组织制定了 集成微系统等 生物传感器 对癌症建模和药物筛选。

邱还开发了微流控装置 隔离 ctc短期文化研究针对病人的药物反应。和她的团队一起,他们micro-fabricated锥形microwells陷阱,让CTC集群的形成原位药物筛选。使用这部小说系统,研究团队发现CTC集群形成与药物浓度和增加潜在的负相关治疗治疗。研究人员还提出,他们的系统可以用来监测药物抑制浓度的患者CTC集群优化药物治疗和基因分析等 表皮生长因子受体突变 在ctc。

“CTC集群分析patient-derived microdevice-based肿瘤癌症管理模型,可以快速评估患者的预后,降低癌症治疗后复发的风险,并将有用的推进和个性化医疗改革通过廉价的和非侵入性的癌症筛查方法,”邱说。

前景

虽然本文主要集中在使用液体活检和肺癌和乳腺癌的分子工具,一定要提到也正在取得进展在其他类型的癌症,如胰腺癌~最糟糕的5年生存率10%。例如,Chan-Seng-Yue et al。 发现 胰腺癌的分子亚型是如何与特定的拷贝数变异畸变喀斯特和GATA6基因。最近,陈和他的同事们 发现 迂回的同族体1 (ROBO1)抑制胰腺癌扩散和发展。

与分子生物学和测序技术的不断进步,我们应该期待见证更多的高质量的研究发现因果基因司机的癌症。