我们怎样才能解锁在疫苗研发新的可能性?

疫苗是一个关键的工具,以防止传染病和改善全球健康。安全有效的疫苗挽救了数百万人的生命,提高了平均水平预期寿命从40年到1900年的超过80年。

随着时间的推移,开发疫苗的方式已经改变了。提高对免疫系统的理解和高级的结构生物学工具的可用性和基因运载系统解锁疫苗设计创新的概念。的各种各样的疫苗开发COVID-19提出了一个很好的例子,如何创新可以改变疫苗学的面积。

本文涵盖了相关的挑战与传统疫苗的方法,阐述了一些最近的创新可以帮助设计更好的疫苗。

与传统方法的挑战是什么?

疫苗一直是使用不同形式的致病病原体——开发生活,减毒,有时死亡或灭活病毒。新疫苗的开发利用重组技术,包括共轭疫苗、亚单位疫苗和病毒样颗粒。

Virus-based疫苗会引发强烈的免疫反应,但也有一些挑战这可能限制其使用。减毒活疫苗疫苗造成致病性降级的风险,而灭活疫苗可能无法挂载一个适当的免疫反应。亚单位疫苗被设计来应对这些挑战,但这些疫苗也可能触发免疫反应不足,诱导部分保护在大多数情况下。另一个需要考虑的点与传统virus-based疫苗和亚单位疫苗是他们的长期发展时间表,使他们不那么有用的流行病等快速反应策略。

我们如何满足疫苗研发的新挑战?

几种有前景的疫苗技术和新颖的策略也已经被开发出来,许多人都被评估以满足疫苗开发的挑战。

使用新型疫苗技术

核酸疫苗(RNA和DNA疫苗)

核酸疫苗,包括RNA和DNA疫苗,被视为下一代疫苗技术。核酸疫苗是容易设计和制造,拥有一个优秀的安全性和成本效益。

其中,核糖核酸疫苗平台获得了巨大的受欢迎程度由于最近批准的两个信使RNA COVID-19疫苗,而仅仅一年开发。2020年12月,英国药物和保健产品监管机构(MHRA),成为世界上第一个监管机构批准授权紧急使用的Pfizer-BioNTech COVID-19疫苗——世界第一个信使核糖核酸疫苗获得批准。临床试验评估信使核糖核酸疫苗在COVID-19发现他们是非常有效的和安全的。

信使核糖核酸疫苗可以制造综合不使用有毒化学物质或细胞培养,因此安全担心细胞衍生的存在杂质减少污染物和病毒。此外,制造业的信使rna可以迅速完成,这个过程很容易扩展。这些属性使他们适合快速反应的发展平台。

信使核糖核酸疫苗技术也被用来开发疫苗等其他条件衰弱,引起人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒 )。已经有超过三十年艾滋病首次被发现是获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)的原因,但科学家们没有成功开发疫苗预防艾滋病毒感染。这种对比的快速发展过程中,我们见证了COVID-19疫苗。“不像COVID-19 SARS-CoV-2病毒是相对简单的关于疫苗的设计,随着突起蛋白(S)及其受体结合域(RBD)很容易诱导中和抗体的目标产生保护性免疫,艾滋病毒提出了许多挑战,”说韦恩·考夫的总裁兼首席执行官人类疫苗项目兼职教授,哈佛大学陈T.H.公共卫生学院的流行病学。

解释了挑战,Koff仍在继续,“首先是hiv - 1的hypervariability,小矮人的变量流感,进而令SARS-CoV-2相形见绌。因此,开发一种安全有效的hiv - 1疫苗,一个可能需要引起广泛中和抗体和潜在的广泛活性细胞免疫反应。其他对hiv - 1的挑战包括动物模型在预测的局限性疫苗功效;事实上,hiv - 1感染的免疫系统细胞。最后,艾滋病毒是一种逆转录病毒,整合到基因组,使间隙感染极其困难。”

信使核糖核酸疫苗提供的优势和成功在COVID-19带来希望的适用性核糖核酸疫苗平台将扩大艾滋病毒和其它传染病。“进步继续在抗原的发现包含在hiv - 1疫苗和疫苗策略如顺序不同免疫原的免疫产生广泛的中和抗体,但不幸的是,这一领域仍然年远离hiv - 1的成功开发疫苗。信使rna可以加速艾滋病疫苗开发等疫苗平台——就像他们提供潜在的快速筛选免疫原,“考夫说。

当被问及mRNA疫苗平台可用于癌症疫苗的发展, Ben van der Zeijst ,莱顿大学医学中心名誉教授说,“当然是的。BioNTech开始mRNA癌症疫苗。目前存在许多活动在这一领域。”

纳米疫苗

化学和生物工程方面的进展为疫苗的发展基于铺平了道路纳米粒子。在纳米疫苗、蛋白质抗原和载体分子化学交联增强免疫原性和稳定性。纳米粒子的物理化学性质,包括大小、形状、溶解度、功能和表面化学,可以规范开发疫苗所需的生物属性。

纳米颗粒保护抗原,疫苗的最重要组成部分,从蛋白水解降解。他们也增强抗原递呈细胞的抗原递送。抗原可以被纳入纳米粒子通过封装或接合。

斯坦福大学研究人员发展中单剂纳米疫苗COVID-19可以储存在室温下。当测试在小鼠中,斯坦福大学纳米疫苗可以产生SARS-CoV-2免疫后只是一剂。

使用新型疫苗策略

基于结构的疫苗设计

随着时间的推移,病毒进化并生成host-evading机制这可能使他们对疫苗。病毒结构的一个更好的知识,尤其是抗原结构,可以帮助破译方法理解和克服host-evading机制并最终指导小说具有挑战性的病毒疫苗的设计。

为了更好地理解结构细节,先进的技术如x射线晶体学,使用电子显微镜和计算生物学。这些技术可以提供重要的结构性信息病毒囊膜,蛋白质构象抗原和抗原决定可以帮助设计更好的免疫功能和生物物理特征。

“质量设计”框架增加过程的鲁棒性和可伸缩性

COVID-19大流行凸显了需要制造技术能产生大量的高质量的疫苗,很快。质量通过设计(QbD)在这方面是一个框架,可以帮助。

所涉及的复杂性和可变性的生产疫苗和生物制药产品具有挑战性的维持在每一批产品质量一致。当前方法测试后产品生产和如果不一致的质量标准,这批被丢弃。QbD是一个系统化的方法,集成了一个新颖的定性方法和定量生物过程模型来支持开发和一致的安全有效疫苗的生产。QbD、安全、有效和高质量的疫苗以及药物可以持续生产。

QbD的实现框架遵循迭代开发周期。“QbD框架支持的开发和操作生产过程和它遵循迭代开发周期,以确保持续改进通过产品检测流程生命周期,”说Zoltan克义斯,研究助理在未来疫苗制造中心,伦敦帝国理工学院。

QbD框架的第一步是识别患者的需求,然后使用一种风险评估评分,评估产品的关键质量属性。接下来,控制生产过程的方法确定后,使产品产生持续的关键质量属性预定义的范围。“这使得生产过程的灵活性和适应性,而不是运行cGMP生产过程以固定设置(有时称为“冻结”cGMP过程),”克义斯说。

QbD模型可以用来预测产品质量不受欢迎的变化。这允许纠正措施修复早期预测的缺点。另一种方法是使用“数字双胞胎”,QbD的结合模型更好的监视和控制过程。这也被称为“数字设计质量”。克义斯进一步解释道,“模型(一旦验证和批准的监管机构)原则上可以预测在时间的产品质量将会改变。例如,如果模型预测,规格的产品质量将会在接下来的5 - 10分钟,可以采取纠正措施在当下这些问题出现之前正确/修复那些质量偏差(因此修复这些发生故障前的质量)。这个可以替代(至少部分)质量测试与质量设计。这意味着质量可以被嵌入到(或确定)的设计和操作/自动化生产过程。”

人工智能疫苗的发展

人工智能(AI)可以是一个宝贵的工具来设计更好疫苗。事实上,许多COVID-19疫苗欠他们的快速发展人工智能的力量。

“人工智能设计更好的疫苗提供了巨大的潜力——超级计算机的速度、人工智能和机器学习,使识别的小说网站漏洞等病毒蛋白质艾滋病毒烯和SARS-CoV-2 (S),“考夫说。

机器学习系统和计算分析可以帮助理解的病毒及其结构和预测哪些组件可以导致免疫反应。人工智能的方法也可以用来研究病毒的基因突变和了解病毒进化——这是特别相关的条件如COVID-19,出现了多种病毒变异。

虽然有利,但AI仅是不够的。Koff解释说,“人工智能就不会那么有效,至少在短期内,比耦合人工智能结构造型和湿实验室实验,反复改进人工智能模型。同时,空前规模的人体免疫力的生成数据,由人类疫苗项目等,可以帮助促进人体免疫力的一代的初始人工智能模型——这将导致未来的疫苗有效性的改进弱势群体,如老年人。”

疫苗交付的新模式

交付是一个重要的当前使用的问题,因为大多数疫苗仍然管理肌内,皮下注射或皮内注射针。鼻疫苗,喷射注射器、针头会和纳米贴片是一些有前途的模式疫苗交付这可能提供一种无痛的,具有成本效益的、安全、便捷的选择。这些交付策略也可以避免昂贵的必要性冷量链传输和存储在资源约束地区,一个重要的问题。另外,无痛分娩系统可以确保更好的符合疫苗接种时间表。

鼻内疫苗提供了一个无需注射免疫的方法,可以更容易使用和分发。“效益需要使用指示的气溶胶疫苗将由您需要的类型的免疫反应。如果呼吸道传染病袭击,那么它可能有利于雾化疫苗。如果你需要一个雾化呼吸道粘膜免疫疫苗可以是有益的,”解释道奥利留Bonavia从疫苗研发组在比尔和梅林达•盖茨医学研究所。SARS-CoV-2感染被发现触发系统性和粘膜免疫。因此,注射疫苗通过鼻路线被视为一个有前途的疫苗策略。气溶胶疫苗正在研究的另一个领域肺结核。

虽然一个有吸引力的方式交付,鼻内接种疫苗获得了利益。但也有希望,这种看法可能改变一次internasal COVID-19疫苗被批准。几个挑战可能会妨碍鼻内疫苗的发展。”设备、价格监管路径,制定、气溶胶粒子的表征和描述一些关键挑战是免疫反应的发展中雾化疫苗”,Bonavia说。

,未来将会是什么?

应用基于结构的方法,用新疫苗平台和利用自动化是规避关键的挑战与当前疫苗相关的发展战略。COVID-19是一个显著的例子,说明技术进步可以使疫苗的发展与提高效率在较短的时间框架。希望很高,这些新方法和发展战略开发疫苗的疾病铺平了道路,传统方法已经失败。