流感和圣杯疫苗

流感病毒引起的9- - - - - -4100万人患病，12 - 5.2万人死亡每年都在美国举行2010年到2020年之间。在“严重”的流感年，大约有3万人在英国死亡因为流感和肺炎一个2018年的研究据估计，欧洲30%的传染病负担是由流感引起的。世界卫生组织(卫生组织)估计全世界每年发生300万至500万例严重流感病例和29万至65万例呼吸道死亡病例。

那些患流感并发症的风险很高两岁以下的儿童和65岁及以上的成年人，以及孕妇和患有某些慢性疾病的人。最好的策略避免流感目前的疫苗可以预防四种病毒:两种B型和两种a型。世界卫生组织建议将接种疫苗作为预防这种疾病的主要措施，并建议医护人员接受流感疫苗注射。

以鸡蛋为基础的疫苗占据主导地位

大多数流感疫苗由鸡蛋中复制的病毒的关键蛋白质组成。“这是相当老派的做法。这种病毒在鸡蛋中生长，收获并经过化学处理，然后在一定程度上得到纯化。金正日罗伯茨他是都柏林三一学院病毒学家。最重要的成分是病毒表面的血凝素(H)糖蛋白，它在制造后被定量。罗伯茨解释说:“这是你的免疫反应产生最多中和抗体的部分。”

还有一些其他类型的流感疫苗。在2011年,减毒活疫苗鼻内使用在欧洲获得批准儿童和青少年。的英国为300多万儿童接种了疫苗2020-21年使用这种鼻腔喷雾剂。罗伯茨说:“这种病毒在鼻子里复制了一点，这刺激了非常好的免疫反应。”在美国这种疫苗也是成人适用．美国食品和药物管理局批准了一种灭活流感疫苗由哺乳动物细胞制成而不是鸡蛋，但产量有限。以鸡蛋为基础的疫苗占主导地位，并解释了占美国供应链的82%．它们在欧洲也占主导地位。70多年来，制作过程不断改进，但仍然需要大约6个月的时间。“(这种生产方法)存在很多问题，”罗伯茨肯定地说，举个例子，“选择菌株的决定必须提前8个月做出。”

例如，世卫组织专家在2月份为北半球冬季选择菌株。然而，病毒的快速进化可能意味着疫苗在接下来的季节不能很好地匹配流行毒株。此外，一些菌株在鸡蛋中生长不好。罗伯茨解释说:“这是一种能够给你提供良好抗体反应的菌株和一种在鸡蛋中生长良好的菌株之间的妥协。”此外，所选择的菌株可能适应在鸡蛋中很好地复制，这是一个缺点，因为我们希望它们与野生型病毒密切相关，而不是进化成高级鸡蛋病毒。

“流感疫苗可以在很多方面得到改进，”他说丽贝卡·考克斯他是挪威卑尔根大学流感中心的负责人。“但归根结底，它必须具有成本效益。”一个主要问题是，疫苗并没有令人印象深刻的功效，尤其是在老年人中;疾控中心过去10年的数据显示，疗效在10 - 60%之间。考克斯对流感疫苗的总结是“适度有效”，尽管它降低了成年人感染流感的风险2018年的一项研究发现，普通病房减少37%，重症监护室减少82%．提高对老年人疗效的方法包括提高剂量或增加免疫增强剂辅助．迄今为止，有限的证据表明，更新的流感疫苗更有效2020年的研究来自欧洲疾病控制中心

寻找圣杯

由于毒株抗原漂移和免疫力下降，建议脆弱的人每年接种流感疫苗。“每三到四年，你真的需要更新疫苗，但疫苗的效力很低，而且有些年，疫苗与当前的毒株不匹配，你的效力可能真的很低，”他说Sunetra古普塔他是牛津大学的进化生物学家。这个问题早就被认识到，并促使研究人员寻求一种通用的流感疫苗，这是流感疫苗学的“圣杯”。这是一种对抗电流的疫苗而且未来的压力。“研制通用流感疫苗的努力已经进行了几十年，”罗伯茨说。

这样的疫苗可以储存起来，以应对大流行性流感毒株的出现。上一次流感大流行发生在2009年，但1918年、1957年和1968年也发生过流感大流行。这种情况还会再次发生，以鸡蛋为基础的流感疫苗的生产过程需要6个月，这将使世界变得脆弱。

为研制通用流感疫苗，人们正在尝试不同的策略。以色列BiondVax公司的一种通用流感疫苗正在进行III期临床试验，但据报道令人失望的结果2020年10月。另一种实验性疫苗(Imutex的流感病毒)刺激杀伤T细胞以所有流感病毒共有的保守的内部蛋白质为目标，这些蛋白质不像表面蛋白质那样可变。据报道积极的IIb期挑战研究的结果。这些努力在这个跟踪从流感疫苗路线图倡议．

另一种方法是将免疫系统重定向到血凝素蛋白更保守的区域，以避免其形状变化而逃避抗体。Florian Krammer说纽约西奈山伊坎医学院的一名研究人员专注于靠近病毒膜的茎部。他最近报告的积极结果从一期临床试验对健康的美国成年人的影响该试验测试了一种嵌合疫苗的安全性和能力，该疫苗由来自禽流感亚型的不同血凝素柄和头部部分以及AS03佐剂组成。

这里的希望是疫苗产生的抗体可以对抗不同的病毒株，甚至是全新的病毒株。但这并非易事。罗伯茨说:“要做一些自然界没有发生过的事情是很难的。”“无论是自然感染还是疫苗，大多数人都不会产生交叉反应的免疫反应，”这意味着应对不同类型的病毒的反应。

不过，牛津大学的古普塔也一直在寻找一种通用的流感疫苗。她指出，流感血凝素的受体结合结构域含有灵活的环状物，可以变形以摆脱抗体附着。古普塔说:“以前的教条是，免疫系统在流感中自然看到的任何东西都是高度多样化的。”因此不适合通用疫苗。她想知道，自然免疫的靶点是否各不相同，但多样性不高，并询问为什么某些菌株存在多年，却完全被另一种独特的菌株所取代。

她的研究揭示了血凝素蛋白头部的部分似乎有四到五种味道，病毒在几十年里改变了这些味道。这些变化改变了受体结合域的结构，意味着先前菌株的抗体不再能很好地结合。古普塔说:“它总是要绕回来，或者不断重复使用这些表位。”“一旦(病毒)在这个区域发生突变，(抗体)中和性就会急剧下降。”她报告说幼童天生免疫一些历史菌株，包括20世纪30年代的菌株，这部分是由于在受体结合域附近有相同的表位。

通过将四种变体纳入一种疫苗，Supta产生了小鼠的免疫保护1918年开始传播的人类H1N1病毒株。她说:“我们可以用四种不同抗原表位的混合物接种疫苗，它将免疫集中在免疫系统自然识别的区域。”这是现在许可蓝水疫苗公司将资助临床试验。

另一个试验计划在2022年初将四种灭活禽流感毒株注射或喷洒到志愿者的鼻子里。“这些是低致病性禽流感病毒，选择它们是因为它们是大多数人类甲型流感病毒群的系统发育前体，”他说马修Memoli他是美国国家过敏与传染病研究所的流感病毒学家。他希望将完全灭活的病毒混合在一起，可以保护老年人、年轻人和免疫系统受损的人。梅莫利说:“通用疫苗不应该只适用于覆盖的病毒，还应该适用于它可以保护的人群类型。”

潜在大流行的一线希望

研究人员承认，不幸的是，流感大流行显著减缓了流感疫苗的研发。但SARS-CoV-2加速了两种新平台——病毒载体和mRNA疫苗——这是潜在的一线希望。Cox说:“看看腺病毒载体疫苗和信使RNA会发生什么，以及它如何改变现状，这将是很有趣的。”但她警告说，“这并不是说它们对流感更有效。”然而，可以肯定的是，它们将更快地设计和制造——尤其是mRNA疫苗。罗伯茨说:“一旦你确定了你想要作为疫苗基础的病毒株，制造信使RNA就会快得多。”这可以大大缩短生产新的季节性疫苗的8个月时间，这意味着所选择的毒株将与社区中流行的毒株更接近。

此外，已经有使用mRNA的流感疫苗的研究。考克斯说:“结果还可以，但不是特别好。”辉瑞公司最近宣布试验计划在2022年举行，而Moderna是据报道,正在研究COVID-19和流感的组合疫苗。流感疫苗研究人员对此持乐观态度。考克斯说:“我认为这可能是流感疫苗学的一个范式转变，因为这些技术现在被用于大规模生产，这是以前没有的。”它甚至可能有助于通用流感疫苗的开发。

流感疫苗将继续被需要。“流感形势从来都不稳定。它每年都在变化，我们会周期性地大流行，”病毒学家说艾莉憔悴在爱丁堡大学。“我们永远无法摆脱流感，因为它在野禽中有宿主，我们无法为世界上所有候鸟接种疫苗。流感不会消失的。”一种通用的流感疫苗将是公共卫生的永恒福音。与此同时，使用新验证的平台更快地生产疫苗，如果其成本能够保持竞争力，可能会提供更好的疫苗。