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药物发现中的动力学优化


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随着生物学呈现出越来越具有挑战性的目标,化学世界正在推动新的工具来设计或发现具有最佳动力学的药物——它们与目标结合良好,发挥所需的效果,并具有可接受的毒性特征。我们研究了两种不同的方法,用于探索和优化未来药物的动力学。

药物化学家的方法


保罗•布伦南是一名药物化学家,致力于设计化学探针,可以询问新的生物靶标,并设计具有正确动力学的药物来开发它们。

这种方法在揭示生物学见解方面取得了巨大成功,可以进一步研究以确定其治疗效果。例如,在2014年,他们能够识别小分子配体bromodomainCREB结合蛋白(CBP)/p300赖氨酸乙酰转移酶是人类细胞中关键的转录辅激活剂。1

布伦南解释说:“CBP和p300参与了许多细胞过程,但不知道靶向溴域是否会影响这些功能。”“所以我们为溴域设计了一种化学探针,然后与合作者分享。”一个关键的发现随之而来。“事实证明,如果你抑制CRB/p300的溴域,它会影响白介素-17信号,这是一种关键的炎症分子,涉及自身免疫性疾病,如糖尿病强直性脊柱炎而且银屑病关节炎.”2这种抑制剂目前正在一种叫做Dupuytren病作为局部治疗,而不是手术后的治疗。3.

现在,布伦南的团队正将注意力转向一个鲜为人知的领域——外延转录组学,即RNA修饰的研究。“RNA不仅仅是一串核酸,它有改变其碱基对的修饰,它的两端有帽子,以确定它最终是否会转化为蛋白质。有酶可以催化这些修饰,但这是一个相当新的领域,所以我们想制造小分子,帮助我们了解这些酶的作用。”

他们也在研究共价化合物,由于担心潜在的毒性,这种化合物多年来一直被忽视。布伦南与伦敦近红外光谱以色列魏茨曼研究所关于筛选共价化合物的研究。“我们发现了很多有趣的打击,这些共价化合物的最大优势是,与可逆抑制剂相比,它们已经非常有效了。人们担心不可逆化合物的毒性,但通过我们的片段方法,我们可以找到活性最低的共价化合物,这种化合物更具选择性,毒性更小。”

“现在最大的挑战是更快地生产这些化学物质,”布伦南说。“其中很大一部分将来自帮助我们更好地设计分子的算法。”

布伦南继续说:“缓慢而昂贵的步骤始终是制造化合物,我们制造的99%都不是很好。如果我们能提高10%甚至50%分子的质量,制造化学探针就会更快更便宜。这是我们未来的目标。”

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化学工程师的方法


格雷格·瑟伯是一名化学工程师,致力于优化大分子和分子显像剂进入人体的输送。“我们的目标是使用计算模型提前预测大分子如何移动,这样我们就可以设计出更有效工作的制剂。”

Thurber解释说,实验室正在使用分子成像工具在多个不同的长度尺度上跟踪这些药物。“我们可以通过血液在整个生物体中跟踪它们,我们可以深入到组织水平,看看它们是如何在相当于人类头发厚度的长度尺度上扩散的,以及如何深入到细胞内的细胞和亚细胞水平。我们可以准确地找出这些药物的去向,它们到达那里的速度有多快,以及它们是否在这个过程中被分解。”

该方法的主要工作是近红外荧光成像,它实际上照亮了细胞和组织,从而允许使用简单的化学标签跟踪药物。那么,什么先来?数学模型还是分子成像?

“这是一个反复的过程,”Thurber说。“在这一点上,研究已经足够先进,我们可以根据分子的结构做出相当准确的预测。在大多数情况下,我们从计算模型开始,预测药物将如何在体内分布。”这要考虑到药物的大小、结合的紧密程度、在体内的靶标、分子之间的其他相互作用(比如它是否与体内的其他细胞结合),以及流入组织的血液等其他参数。

“然后我们就会继续做实验在活的有机体内真正的比较:分子的行为和我们预测的一样吗?这种被预测更有效的药物真的能到达更多的细胞吗?”

Thurber说,这种建模和显微镜的结合方法可以进行几年前不可能的研究。“虽然药物传递的数学建模并不新鲜,但我们现在已经达到了模拟的转折点,我们可以做出预测。对于旧的模型,你必须收集数据在活的有机体内然后对实验数据点拟合一条直线。在我看来,改变这个领域的是现在我们拿一张白纸,画一条线,然后说这就是将要发生的事情。然后我们可以做一些非常集中的实验,以证明数据点与我们的预测相符。”

突出这种联合方法的潜力的一个例子是抗体-药物偶联物领域,它包括一个单克隆抗体附着在一个非常有效的小分子药物上。这种高度靶向的生物制药在肿瘤学领域正在复兴。Thurber解释说:“这些药物背后的概念非常简单,但实际上它们对肿瘤的输送效率非常低。”“我们的模型使我们能够准确预测这些药物的性质如何影响它们的分布,我们已经能够证明,你可以操纵这些药物的剂量和结构来提高疗效。4

第二个例子是优化用于干扰细胞内靶标的药物。“通常情况下,生物制剂无法到达它们(细胞内目标),因为它们太大了,无法进入细胞内。如果你给这些分子带上很高的正电荷它们很容易进入细胞,但如果你试图通过静脉注射它会被肝脏和其他组织迅速清除。计算模型可以帮助你平衡药物的性质,以确保药物达到目标在活的有机体内.”5

瑟伯的最终目标是能够获得药物的结构,并确切地知道它如何在人体内从整个人到不同的器官、组织、细胞和亚细胞成分的分布。Thurber说:“我们仍然需要更好地处理一些参数,比如膜的渗透性,但我认为这是未来十年可以实现的目标。”

用生化分析测量药物靶向停留时间指南

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当今药物和靶标的复杂动力学


而传统的小分子药物研发已经有了很好的规则(例如。利平斯基五法则),6有了不可药物靶点和新型药物,规则正在改变。上面讨论的两种不同的方法表明,计算技术和算法将成为研究药物动力学的新时代的核心。

参考文献

1.干草哒。et al。CBP/ p300溴畴小分子配体的发现与优化。j。化学。Soc。2014;136: 9308−9319

2.Hammitzsch。,et al。CBP30是一种选择性CBP/p300溴域抑制剂,抑制人Th17反应。《美国国家科学院学报》上。2015;112: 10768−10773

3.威廉姆斯L。et al。组蛋白乙酰化的局部抑制可能提供了一种新的治疗策略,以下调Dupuytren病的肌成纤维细胞表型。药物发现2016大会,海报编号121[在线]可用:https://www.myeventflo.com/event-lecture.asp?lectID=11426

4.Cilliers C。et al。改善肿瘤穿透和单细胞靶向抗体-药物偶联物增加抗癌功效和宿主生存。癌症研究。2018;78: 758−768。

5.Atangcho L。et al。击中不可药物的目标:通过定量系统药理学的镜头观察稳定肽的发展。生物化学。2019;44: 241−257

6.铅和类药物化合物:五定律革命。药物发现今日科技.2004;1: 337−341


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乔安娜·欧文斯博士
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