承诺和靶向性药物发现的挑战

分子生物学的飞速发展,重组技术和基因组学,靶向性药物发现(TBDD)已成为领先的制药行业所采用的方法在过去的30年。在吞吐量和成本,有利TBDD没有相应增加的新分子实体和生物产品的发现,尽管增加投资的制药公司。在本文中,我们将比较这两个关键药物发现方法,每一个和未来的挑战和机遇TBDD。

靶向性和表型药物发现

TBDD始于一个定义分子目标如基因、基因产物或分子机制已被确定通过遗传分析或生物研究。遗传和分子生物学方法通常是用来识别基因在疾病和更便宜、更快的测序,结果从人类基因组计划等大型项目也正在利用扩大潜在的分子目标的数量。这后,重组技术是用来表达基因在酵母等简单的有机体,它允许对大量化合物文库筛选高通量的方式来识别“点击率”——小分子和/或生物制剂与感兴趣的目标。

典型的过程包括目标识别、目标验证,分析发展,达到识别、铅优化,其次是临床前和临床的发展。一个很好的例子证明TBDD的效用是5 ht2a受体作为一个关键分子的发现目标参与精神病。这一发现后,药物pimavanserin被确认为一个反兴奋剂和通过美国食品和药物管理局(FDA)在2016年精神病治疗帕金森病。计算机科学领域的技术进步产生了机器学习模型可以改善的结果TBDD通过虚拟筛选和药物新创药物设计。机器学习的一个例子是应用定量结构活性关系(SAR)建模策略,更好地识别药物的化学结构及其之间的关系的活动。这种方法已被用于优化铅化合物的结构修改,加强活动或减少或消除不良的副作用。

其他常见的药物发现的策略表型或target-agnostic筛选药物在没有先验知识确定特定分子的目标。相反,测试药物的药理作用,通常在动物模型中,实现所需的生理反应或恢复一个特定的表型。抗生素药物的一个很好的例子,以这种方式被发现,因为他们通过他们的能力在很大程度上被确认抑制细菌生长或杀死细菌,没有知识的生物机制。约翰·莫法特博士和同事认为表型对抗传染性疾病药物发现项目往往有很强的可译性链这意味着一个简单的化验读出抑制细菌、病毒、寄生虫复制可以强烈对应于在临床前动物模型和患者抗感染药活动。

有前途的例子靶向性药物发现

靶向性药物发现的主要优点是它易于执行与表型的方法。这也是通常更快,成本更低。此外,一旦确定目标分子,药物发现研究人员可以利用先进的晶体学等工具,计算建模、基因组学和突变分析,更好地了解药物与目标来优化其构效关系,或加强 biodistribution 。

最近, Lanyon-Hogg博士 牛津大学的首席研究员,和同事 发达 光化学调查阐明小分子抑制剂如何绑定到人类刺猬酰基转移酶(HHAT)的一部分哺乳动物膜结合O-acyltransferase (MBOAT)总科与疾病如癌症和肥胖。的Lanyon-Hogg集团利用合成化学和生物化学方法开发生物活性小分子。

“信息结合位点和小分子抑制剂的分子机制HHAT仍然是难以捉摸的。在本文中,我们使用药物化学和HHAT小说分析脂质转移酶活性(Acyl-cLIP)分析HHAT抑制SAR和确定一个单一对映体抑制剂,imp - 1575,这是最有效的HHAT抑制剂报告截至目前,”说Lanyon-Hogg。

“小分子结合位点的识别在HHAT,连同最近解决HHAT低温电子显微镜的结构,现在打开的可能性使用structure-guided加速抑制剂开发方法。可能会有大量后续工作在HHAT抑制剂的药物化学研究这些化合物进一步进行优化。Structure-guided药物化学可能是一个重要的垫脚石验证HHAT作为癌症药物的目标,协助开发工具分子为目标的验证在活的有机体内模型”。

最近,弗朗西斯·克里克研究所 卡桑德拉肯尼迪博士 和同事 设计 一个MCC950小说光亲和alkyne-tagged探针结合,有效的小分子抑制剂的NLR-family inflammasome pyrin domain-containing 3 (NLRP3)蛋白可以抑制炎症动物模型。本研究发现MCC950可以与目标以外的药物是为了结合,直到现在还没有被确认。这些非标靶的相互作用会导致毒性是否无意中打断了不相关的生物学途径。

“我们使用photo-affinity标签(PAL)和热蛋白质与蛋白质组学分析(TPP)的身份MCC950的目标,一个强有力的NLRP3抑制剂。我们确认和验证碳酸酐酶2 (CA2)作为MCC950非目标蛋白在生物相关的浓度。这项工作凸显了强大的化学生物学工具和蛋白质组学的范围——而非目标识别和验证,”说肯尼迪。

新开发的工具,如上面提到的调查,证实药物的相互作用提供了一个有效的手段。通过了解这种交互,可以进一步优化复合使用药物化学方法,提高选择性和亲和力到目标。相比之下,之前没有理解药物的相互作用,是很有挑战性的,进一步优化药物的特点,可以限制表型的筛选方法。换句话说,靶向性药物发现允许研究人员隔离问题并解决它有效地提高药物设计。

TBDD也特别有用,当有一个证明,强大的基因和疾病之间的联系,这不仅适用于单基因疾病但常见的疾病。例如,它发现的功能获得突变 PCSK9基因 高水平的低密度脂蛋白(检测),有时被称为“坏的胆固醇”,在人类的血液。这一发现最终导致药物的批准 alirocumab 和 evolucumab 2015年由美国食品和药物管理局。这两种药物通过阻断PCSK9工作,降低低密度脂蛋白胆固醇,从而减少患心脏病的风险。

的挑战靶向性药物发现

然而,TBDD有一定的局限性,其中一个过分简化的化验。化验使用合成重组细胞并不总是反映在生理环境中的复杂完整的生物体。事实上,与巨大的进步在表型筛查工具,如诱导多能干细胞, 瀑样 , organ-on-a-chip系统 含量高,成像方法和基因编辑技术,如CRISPR-Cas,有 复兴 的 表型药物发现 在制药行业。

TBDD的另一个挑战是,药物可能作用于一个以上的目标,和观察到的治疗效果可能并不总是归咎于所确定的分子机制。例如,选择性血清素再吸收抑制剂 也可以治疗 抑郁症通过调节炎症。另一个著名的例子是 西地那非 (通常称为伟哥)治疗心血管疾病,但设计一个意想不到的药理学缓解勃起功能障碍。此外,常见疾病,如抑郁症和肥胖症具有巨大的社会经济后果,往往是多因素疾病,它会是一个挑战来识别单个分子的目标。在这种情况下,可能会有副作用,降低治疗的好处只有一个的许多风险因素可能不大于负面影响。

最好的两个世界

理想的战略成功开发一种药物将是最好的属性从靶向性和表型药物发现方法。在现实中,大多数成功的药物发现项目相结合的知识分子与生理有关目标细胞化验确定行动的分子机制。这是非常有用的,因为这些药物发现方法的技术改进,有更大的机会成功地识别药物使用一个集成的策略。

一个集成的方法是有利的另一个重要原因是,仍然有不足的理解基本的人类疾病生物学(,因此,分子目标)和目前疾病模型不能完全概括人类疾病(因此,表型药物发现方法的不足)。例如,阿尔茨海默病的分子司机可能在人类和小鼠模型是相似的,由此产生的致病机制是不同的。此外,大多数临床前动物模型无法忠实地捕捉细节的复杂的组织微环境如晚期实体肿瘤中看到哪里有可观患者的异质性在细胞成分和突变。缺乏高度预测动物模型和量化分析终点,力学上对应于一个因果疾病生物标志物做了一个案例,一个集成的方法强。

结论

平均而言,药物开发需要12年从开发到产品的批准和发布。虽然不是非常完美,但TBDD已经证明是一个强大的方式利用知识的具体分子机制来识别和验证药物的目标。持续的分子生物学和基因组学的发展将使更好的机械理解人类疾病生物虽然机器学习可以进一步加强高含量成像技术和方法计算模型来改善优化。而经常讨论反对方法、靶向性及表型药物发现方法实际上可以互补和整合他们可以提高成功的机会开发一种药物。