在药物开发目标识别和验证

一种新药的发现首先理解生物起源的疾病和识别潜在的药物靶点干预。识别和验证的药物靶点的过程在理论上可能看起来是简单的,但它是说起来容易做起来难。

许多候选药物失败到达市场,许多有前途的治疗方案失败在最后一刻在后期试验。确定合适的药物靶点和执行有效的验证研究处于初级阶段可以帮助避免昂贵的临床失败。

本文将突出的属性,一个有吸引力的药物靶标,轮廓的方法用于识别目标并讨论目标验证所涉及的关键步骤。

选择的目标

药物发现的过程始于识别可能的生物目标并阐明其在疾病中的作用。一个目标是一个生物化学实体(蛋白质、核糖核酸或基因)的药物可以绑定和引起生理变化。目标必须具备一个活跃的站点或绑定的口袋,一个潜在的药物可以绑定。一个最优目标应该是制药、安全、有效的,能够满足商业需求。

芭芭拉博士ZdrazilChEMBL协调员,欧洲生物信息学研究所说,“传统上,G protein-coupled受体(GPCRs)和激酶作为很好的药物靶点很多年了。这些天,我们看到新出现的方法治疗疾病,包括以前那么容易处理的目标。一个例子是癌症治疗的最新进展的批准第一选择性喀斯特抑制剂,Sotorasenib, 2021年治疗的肿瘤喀斯特G12C突变。bromodomain抑制剂也已成为一个有前途的抗癌剂。蛋白质的概念heterobifunctional降解小分子proteolysis-targeting嵌合体(PROTACs)近年来也获得了大量的兴趣,以及基因治疗(例如,使用CRISPR技术)可以提供个性化治疗的病人。”

识别药物相互作用

药物的polypharmacological概要文件可以导致理想以及负面影响。因此,分析在药物发现药物的相互作用是至关重要的治疗作用,最大限度地减少不良影响。

传统的方法发现药物的相互作用(使用生物实验)是昂贵的和艰苦的,并且已将计算方法所取代。由于其高效率、低成本,计算方法已被证明是有价值的药物相互作用的预测方法。此外,随着网络药理学和系统生物学的进步,药物发现方法已经从线性模式(一种药物,一个目标,一个疾病方法)的网络模式(多种药物,多目标和multi-disease方法)。这意味着,而不是选择性地绑定到一个目标,一个单一的药物可能对多个目标的工作。

Pharmacophore-based方法来预测药物的相互作用包括基于结构和ligand-based药效基因映射。基于结构的方法依赖于三维(3 d)结构的目标。博士。Behnoush Hajian,研究科学家II广泛的麻省理工学院和哈佛大学解释说,“基于结构的药物设计(SBDD)仍然是一个关键的工具指导的设计新的治疗药物。结构生物学的最新进展已经大大加速的过程获得药物靶点的3 d结构绑定到配体或铅化合物。SBDD允许我们探索新的化学探针更自信,提高强度和选择性的铅化合物为了看到漫长而昂贵的药物发现活动的成果。”

分子对接是一个广泛使用的基于结构的在网上方法。基于目标的三维结构,这种方法使用得分函数来预测药物的相互作用,并提供量化对接分数与约束力的亲和力。Ligand-based药效团模型使用活性配体的结构信息,绑定到目标如果目标结构是不可用的。

基于网络的方法预测重新定位的新药物靶基因或药物通过多种算法。分子docking-based方法相比,基于网络的方法是简单、快速和独立的3 d结构的药物靶点。

最近,各种各样的新的目标识别方法也出现了。热蛋白质组分析(TPP)是最近开发的工具,使监测蛋白质热稳定性的变化使用定量质谱在蛋白质组。博士。安德烈Mateus助理Umea大学化学系教授解释说,“热蛋白质组分析(TPP)是基于原则,当蛋白质被加热,他们变性,成为不溶性。TPP是细胞热转变的扩展试验(CETSA),直接在细胞,首次应用这一原则。通过使用大规模spectrometry-based定量蛋白质组学,TPP使确定每个蛋白质的热稳定性生物系统(细胞、组织、生物液体)”。

“任何物理相互作用的蛋白质与配体有可能改变其热稳定性。通过监测proteome-wide热稳定性,可以看到哪些蛋白质热稳定性的变化在细胞或组织治疗药物——这些可能的目标。自执行的方法是在细胞、蛋白质维持他们的自然环境。TPP是唯一的化学生物学方法,从而使测量药物直接接触原位”,Mateus说。

除了这个,机器学习和深度学习技术快速发展的工具,被用于预测药物的相互作用。

目标确认是一个关键的步骤,药物发现

l艾克目标识别、目标药物发现的验证是一个至关重要的一步。目标验证确保分子的目标是直接参与疾病机制和调制的目标可能会有治疗效果。

验证目标可能包括确定结构活性关系,目标基因的遗传操作(击倒或超表达),产生耐药突变的假定目标,使用degradation-based工具来预测目标的影响和监测信号通路下游的假定目标。

最近的趋势在药物目标识别是什么?

阐明药物目标识别,最近的一些趋势中Zdrazil继续说道,“最近的一个趋势,在药物目标识别为目标疾病协会包括遗传学证据,因为目标基因证明疾病协会似乎更多成功的提供有效的药物。另一个扩大面积的通路和网络信息,帮助研究人员推断新疾病协会与不支持直接遗传基因。此外,许多计算机科学家正在利用药物等生物信息学数据库的目标信息ChEMBL——主机主要是小分子生物活性数据以及分析,目标和许多其他类型的信息,以及开放的目标平台于一体的遗传、基因组学和其他数据系统的药物目标优先级。”