药物发现的深度

海洋:地球上的“生命的摇篮”,一些最伟大的生物和化学多样性上发现我们的地球。

在我们存在的历史,人类依赖海洋的氧气,食物、勘探、创造力和活力。近几十年来,海洋天然产物研究的“新浪潮”已经出现,演示海洋也可能是在我们对抗人类疾病的关键。

加入我们这个长篇的航行药物发现的深渊。

在现代医学的自然产品

有一些内在的生物过程,发生在生物体的发展至关重要,生长和繁殖。例子是核酸的合成和分解蛋白质和脂肪。总的来说,这些过程被称为初级代谢,和后续的产品,主要代谢物。

生物也使分子的能力外初级代谢。次生代谢产物——经常和术语交替使用天然产品通过二级biosynthesized新陈代谢,用于描述过程”的表达个性的一个物种,”迪亚斯,城市和Roessner描述历史概述药物发现的天然产物。次生代谢物不是对生物体的生存至关重要,但需要能量来产生,因此常常赋予生物的优势在其特定的栖息地。次生代谢物生物防御机制的产物或有机体发展过程来获取养分,为例。

天然产物一直用于治疗属性中医学的历史。陆地或陆地生物植物和土壤微生物等为主的自然科学家想要访问的重点自然的药典。

但未开发的自然资源产品,大的规模和潜力,近了,我们无法访问它。

新一波的天然产物的发现

Marine-derived天然产物-次生代谢物从海洋生物被人类利用数组不同的目的。文明古国——腓尼基人居住在地中海的海岸线几千年前。有时被称为“紫色的人”这些文明利用一种软体动物的分泌物发现有大量的浅海岸-骨螺brandaris产生持久的紫色染料。

的治疗marine-derived天然产品的潜力,尤其是那些从轻松访问鱼和藻类,也许是在二十世纪早期,早期就意识到但不科学论证直到很久以后。潜水标志着开始的出现和推广“新浪潮”的天然产物的发现,科学家们则飞向未知的区域和海洋的深处。

“marine-derived天然产品的起源真的干回日子化学家也潜水员,或感兴趣的海洋,”说威廉教授Gerwick,特聘教授Skaggs药学和制药科学学院和斯克里普斯海洋研究所的加州大学圣地亚哥分校(UCSD)。Gerwick,被认为是一位领军人物在天然产物化学和生药学,收到了无数赞誉为天然产物的研究为他的贡献。

“真的,化学方面是早期的质疑,“是什么呢?产生潜在的材料是什么?’”他说。

作为人员能够深入海洋,并收集越来越小的样本大小,他们发现了许多新颖的化合物与有趣的结构。“基本上,你捡起的一切有了新的化学。所以,有这个神奇的时期人们找到很多有趣的新结构和研究这些分子的生物属性,保罗医生詹森斯克里普斯海洋研究所的教授,加州大学圣地亚哥分校,描述了在最近的一次视频,海洋科学。

“新化学”被发现是沟通的一种形式。

一个失明,无声的世界

据估计,70000 - 100000000年之间的不同海洋物种的存在,从巨大的蓝鲸(~ 33米的长度)宏观海洋细菌(~ 1000 nm大小)。Gerwick说,这个数字可能会更高,“很多细菌的基础在很大程度上被观测到DNA测序技术。”

面对严峻的环境压力,海洋生物已被迫开发援助生存的独特特征。有些物理、结构或行为。但很大程度上,语言的海洋化学,Gerwick优雅的描述:“在大多数水下的失明和无声的世界生活,沟通的机制通过海洋生物的化学物质。”

以甲壳类为例。对于许多物种,交配只发生在一个特定的时期,一旦成熟雌性不毛之地(这个过程的坚硬的外层壳脱落)。男性的甲壳类动物可以通过化学信号检测即将到来的蜕皮期产生的女性。这允许男性“警卫”女性,直到她准备交配。研究已经表明,,当岩石和海绵治疗女性尿——携带这种化学信号所涉及的化合物——男性的甲壳类动物将尽全力尝试交配的岩石,或海绵。

浮游植物是微小的海藻是海洋的平衡的生态系统的核心。浮游植物的殖民地棕囊藻属globosa但是此属是容易受到其他海洋生物的攻击。桡足类——小型甲壳类动物——可以使用整个浮游植物的殖民地,而纤毛虫选择只使用单个细胞。当桡足类开始攻击p . globosa浮游植物可以化学检测这次袭击发生,它是桡足类,而不是纤毛虫。由于这些化学信号,集落形成压制,浮游植物生长为单个细胞,桡足类攻击太微小。

共生微生物也有一个角色在海洋的化学通讯。许多海洋生物生活在协会与其他微和macroorganisms使他们的生存。例如,虾的物种Palaemon macrodactylus进行胚胎外部,在腹部。实验室的科学家们威廉教授Fenical被视为一个“真正的先锋”海洋天然产物化学领域的-和Gerwick博士导师发现共生微生物表面覆盖的胚胎产生代谢物:2,3-indolinedione(靛红)。这种代谢物的功能保护胚胎从海洋真菌致病。

“在大海,生物是沐浴在本质上咸汤,充满了微生物和病毒与他们亲密接触,但不知何故,他们似乎生存。这是一个丰富的套件的结果自适应它们产生的化学物质,”Gerwick说。

正是这种化学语言-和其丰富的多样性,使得海洋次生代谢物的宝库。从历史上看,陆地生物已被证明是一个有价值的来源具有药用价值的天然产物。这反映在地球的水域?

“科学家发现海洋无脊椎动物如海绵、珊瑚甚至蜗牛产生分子重要药物相关性,”Vikram Shende博士,一个博士后布拉德利教授摩尔的实验室在斯克里普斯海洋研究所的,解释道。Shende研究次生代谢产物的生物合成海洋真核生物和它们相关的微生物。

Marine-derived药物授权供人类使用

在1990年代,这个领域很有经验的一种强化,无论是利益和复杂性,Gerwick描述。新兴技术和技术,如新一代测序——发展到新的高度速度和灵敏度,降低成本。科学家可以研究海洋生物的复杂性的一个新的水平的细节,获得洞察特定基因的作用,编码蛋白质,代谢途径和随后的分子。”意识到真的有药物(海洋)。或者,如果不是药物本身,分子可以激发生产一种药物,”Gerwick回忆说。投资从大型研究机构和“大型制药公司”进一步推动寻找治疗。

快进到2022年,越来越多的marine-derived天然产品发展人类使用或授权是在临床试验中。marine-derived的确切数量(或启发)化合物授权有点不清楚和不同取决于源引用的全球或区域的授权。Gerwick认为,目前总图23所示。“我不知道为什么有些人从列表中排除某些药物,如那些在中国使用治疗成千上万的病人,或一些各种各样的鱼油产品,甚至基于阿拉伯糖糖的抗癌药物。我认为我们列出的23是最全面的目前,”他说。

授权marine-derived药物各种化学类,包括肽、生物碱、核苷、脂肪酸、低聚糖和抗体药物配合。有些海洋生物自己合成的,而另一些则受海洋生物产生的次生代谢产物的化学结构。让我们来探讨一些例子。

一些药物授权来治疗癌症来自不同种类的软体动物和/或共生细菌。Brentuximab vedotin(品牌Adcetris®),例如,是一个抗体药物治疗淋巴瘤的共轭授权。”这种药物使用抗体针对肿瘤细胞和交付基于肽小分子“弹头”分子,dolastatin 10,隔绝海兔的“凯拉威尔逊解释说,研究生在摩尔斯克里普斯海洋研究所的实验室。有趣的是,海兔实际上并没有使这种化合物,但获得它从饮食的海洋蓝藻(蓝绿藻)。

脂肪酸提取的鱼,如Omega-3-carboxylic酸(品牌Epanova®)和二十碳五烯酸乙酯(品牌Vascepa®),被授权用于治疗高甘油三酯血症,一个共同的条件表现为血清甘油三酯含量增加,会引起心血管疾病的发展。

许多生物活性化合物也被从海水中提取海绵。“海海绵引人入胜的研究人员来自几个不同的科学领域。进化生物学家研究他们学习如何早期地球上动物生命进化,材料科学家使用它们来构建bioinspired支架,我们作为天然产物化学家研究他们,因为他们使药品,”威尔逊说。

无环鸟苷,第一个系统性抗病毒药物是通过美国食品和药物管理局(FDA)是严重受到核苷分离从加勒比海绵,Tectitethya crypta(原名Cryptotheca crypta)。癌症药物Eribulin(品牌新药Halaven®),用于治疗乳腺癌和脂肪肉瘤,是一种合成的下,一个复合第一隔绝Halichondria okadai海绵。随后的研究发现,这种化合物是通过与细菌的共生关系。事实上,这是许多生物活性化合物提取海洋海绵。

“海绵有一个复杂的微生物——就像我们有一个复杂的人类微生物组——和许多生物活性分子被发现,”威尔逊说。然而,威尔逊的同事在摩尔实验室最近的工作,关注terpene-producing海绵Axinella,表明,海绵本身可以合成许多有趣的化合物。使用读DNA测序,威尔逊和团队看着周围的萜烯合成酶的基因,酶生产萜烯的关键。周围“这些基因中内含子和它们之间有大量非编码区域——这都是真核生物DNA的特征,”她解释说。数据表明,海绵是萜烯的合成器,不构成其微生物组的细菌。这项工作表明我们对自然的理解产品的不断进化合成。

在药物发现未满足的需求服务

授权列表marine-derived药物绝不是提供详尽的例子,但也许证明了广泛的临床应用景观,这些疗法的来源。

该领域的一个有趣的方面是如何marine-derived天然产品可以提供一种新的刺激疾病领域,目前缺乏有效的治疗方法。神经科学药物发现就是一个例子,一个引人注目的“撤退”从大型制药公司研究和开发使许多患者的未满足临床需要。

“不幸的是,一些昂贵的失败使制药公司主要出口神经科学药物开发在过去的几十年,发生在增加寿命和越来越多的神经障碍患者会导致一个大缺口需要和正在做什么,”解释道玛莎医生皮尔斯在中西部大学助理教授。皮尔斯的研究重点包括研究催产素类似物的作用,海洋天然产物药物开发和小分子核糖核酸神经性发展,功能和维护。

” 海洋天然产物生物及其共生微生物显示独特的化学活跃的初级和次级代谢物结构非常不同于那些在合成化学库,”皮尔斯。

marine-derived天然产品可以提供神经科学药物发现一个复兴的机会吗?这是可能的,一些已经成功了。在2004年,美国食品药品管理局批准镇痛Ziconotide(品牌Prialt®)——一种合成版本的ω-conopeptide的毒液中发现一个巨大的海洋蜗牛,圆锥占星家——对慢性疼痛的治疗。

许多其他海洋生物产生毒素,作为防御机制,或者——如果它们捕食者——麻痹猎物之前吃它们。几个这样的目标电压门控离子通道毒素类,关键介质广泛的人类中心和外围神经系统功能,如神经元兴奋性和抑制。

皮尔斯,未满足临床需要的关键区域,在marine-derived天然产物可以携带的潜力,是治疗缺血性中风:“目前没有药物治疗急性blockage-treating以外的中风后恢复阶段,”她说。

中风后,受影响的大脑区域展示了动态兴奋性的变化,新的研究表明。“有一段时间的恢复与特征增强的神经可塑性在peri-infarct地区,”皮尔斯说。“然而,这增加皮质兴奋性和可塑性反对增加滋补gaba ergic抑制。”的方法来防止这种反对意见可能提高潜在的新的突触形成,修复受损的大脑区域。

2020年,皮尔斯和同事发表的一个研究项目检查是否Brevetoxin-2 (PbTx-2),电压门控钠离子通道修饰符从海洋获得腰鞭毛虫Karenia短,会使大脑皮层兴奋性,促进小鼠中风后神经可塑性。研究小组表明,在小鼠模型中,epicortical应用程序的毒素导致神经突和连接产物增加和改善身体状况。

“为神经系统疾病,我们几乎没有突破与当前合成化学库很大程度上是因为他们工作通过生成现有化合物的衍生品。在我看来,它是海洋生物和独特结构的极端条件下的海洋生物活性的化合物,为新的药物发现开门,”皮尔斯说。

从海底到patient-bed:挑战和最新进展

药物发现和开发是一个微妙的领域的科学研究面临着许多瓶颈,是否综合或化合物生物合成。

Shende与天然产物相关联的特殊的困难说:“这绝对是一个漫长的道路需要一个分子的性质和把它变成人们将使用每一天,”他说。“随着传统的挑战让药物进入临床试验,一个很大的考虑,特别是对于分子从海洋生物或他们的微生物是供应。这些生物可以极其缓慢的增长,以及在某些情况下罕见甚至濒临灭绝,所以想收获足够的材料类似的临床试验不仅在经济上不可行,而且还可以对环境有害的。”

尽管存在这些挑战,marine-derived药物发现和开发展示了一个受人尊敬的将药物患者的记录。也许这可以归因于该领域发展的热情?“一维marine-derived天然产物研究我认为尤为积极,它继续保持当前和相关。它是采用新技术,新思维和新研究的目标,”他说。

一个著名的例子是引入人工智能(AI)的方法,其中Gerwick一直致力于合作在加利福尼亚大学圣迭戈分校(UCSD)的计算机科学家加里·科特雷尔和他的学生。

发现和开发具有生物活性的化合物从海洋生物是一个过程,不同实验室的方法。一般来说,可以描述为自顶向下的方法——Gerwick描述为chemistry-driven过程——和一个自底向上的方法,可以被认为是“更DNA-driven”。

“我们使用这两种方法在我的实验室,”Gerwick说。“自顶向下方法真的开始访问有机体。我们通常去考察各种热带地方我们潜水和收集样本。我们商店这些样本带回家,我们也试着带小样品,我们可以在实验室中生长。”他描绘一幅视觉的实验室,装饰着几百名海洋蓝细菌的不同菌株不同的颜色。

有机溶剂用于在实验室从生物体中提取的化合物,然后进行各种各样的生物化验搜索有用的活动。这可能是抗癌活性、抗病毒活性或杀寄生虫药活动。“当我们找到一个提取或显示一小部分活动,然后我们做进一步细化到实际活性复合材料使用色谱法,“Gerwick补充道。“这些东西很容易说。但是它可能需要数周甚至数月年完成。一旦我们得到一个纯化合物,然后我们想弄清楚它是什么。”

下一步需要各种光谱技术研究大小、方向和安排的原子。它也刺激了很多新的问题,Gerwick描述,可以占领一生——或者超过一生的进一步研究。

这就是基于ai程序,就像深度学习的核磁共振光谱称为小分子准确识别技术(智能),能帮上忙。“我看到我们使用人工智能在这个领域来加强和加快这一过程找出一个新的分子结构是什么,或加强,找出复合的目标是什么,“Gerwick说。“我们也开发一些人工智能软件,将使你采取一个新的分子和预测生物活性可能——可能它有抗癌的潜力,以及什么类型的癌症会有效?”

他强调,AI不一定给我们的解决方案,但它有助于创造假说需要纳入评估。然而,一个基本要求AI -和一个潜在的瓶颈需要高质量的数据你可以训练系统。这是一个目前的缺点,根据Gerwick。

如果这个缺点是可以克服的,AI将“兴风作浪”marine-derived药物发现,天然产物研究更一般的:“这一过程用于需要数周甚至数月现在可以在8秒内完成。我们还在研究技术,但梦想是(它)会改变效率的过程,”Gerwick强调。

气候变化和生物多样性丧失的影响

天然产物的药物仍将是至关重要的——如果不是越来越重要——人类卫生保健方面。但成功的天然产物的发现本质上是与蓬勃发展的生物多样性、生物多样性和地球正面临危机。

据估计,地球上物种灭绝的速度是10 - 100倍在过去的1000万年,只有继续上升。生物多样性下降的灾难性影响陆地生物中可以看到,而且在海洋生物。

今年4月,研究人员发表了一份报告科学探索海洋物种灭绝风险使用地步建模。研究数据表明,如果“常态”全球气温继续上升,海洋系统将进行大规模灭绝很可能在一个类似于二叠纪灭绝(EPME)水平的~ 80%的海洋生物多样性丢失。

海洋生物多样性的威胁当然是威胁marine-derived自然产品,皮尔斯解释道:“适应他们独特的栖息地导致海洋生物及其共生微生物生产各种各样的生物活性主要和次要代谢物,”她说。“气候变化是导致快速失去海洋生物丰度和多样性,以及这些海洋生物的共生微生物栖息许多和生产这些生物活性结构。”If a species disappears, we will never know what it had the capacity to produce.

天然产物的发现和发展不能继续以可持续的方式应对生物多样性保护。全球和当地的努力仍在持续。“合作与药物发现生物多样性保护是一个长期的重点生物多样性国际合作组Fogarty国际中心(ICBG)计划,国际的国立卫生研究院(NIH),”Gerwick说。

pharmasea的未来

在过去的几十年里,海洋天然产物疗法的功效已经证明对多种人类疾病。日益增长的临床前和临床管道marine-derived药物指向为这个迷人的研究领域一个光明的未来,我们可能只是皮毛。

人类映射更大比例的月球表面比我们地球的海洋;我们不可能预见到化学多样性的全部生活在这个巨大的水下世界。至于未来,复杂的集成技术,如人工智能,并继续合作在各种各样的学科无疑会提高海洋天然产物研究的新高度。

自始至终,我们必须维持和加强我们的努力来保护地球生物多样性的。“我希望通过从海洋环境发现新的药物,我们可以向公众展示他们为什么应该关心保护海洋,”威尔逊说。”我们必须探索化学的技术和海洋生物的DNA快速扩张,如果我们能保持我们的海洋生态系统健康,那将是非常激动人心的,看看我们可以学习在未来几十年。”

她的思想被Gerwick回荡:“丰富这一领域的药物发现与承诺,我认为这是更在人类发展和理解我们的星球”的能力——这,他解释说,是他的口头禅。

这篇文章最初发表在问题14科学的观察者,188金宝搏备用技术网络的免费月刊。