理解结构生物学、应用程序和创建分子模型

什么是结构生物学?

结构生物学是一个领域,致力于研究分子的结构,形成生活物质,包括蛋白质、核酸、脂质膜和碳水化合物。结构生物学所提供的资料是至关重要的理解生物分子的功能和动态,以及它们之间的相互作用机制。¹

现代结构生物学的起源可以追溯到1910年代,当德国物理学家马克斯·冯·劳厄发现生物水晶样品辐照与x射线衍射产生模式,依靠其内部原子的组织。²这个发现,再加上威廉•布拉格和劳伦斯的作品,标志着发展的开始的一个主要结构生物学技术:x射线晶体学。³这些进步使得第一次说明蛋白质的结构⁴的识别DNA双螺旋在1950年代。⁵核磁共振(NMR)谱对结构生物学的发展做出了巨大贡献,从1980年代起,当科学家开始它广泛应用于生物分子的研究。⁶最后,在过去的几十年里,其他技术获得了在结构生物学、小角x射线散射(粉煤灰)等⁷电子顺磁共振光谱(EPR)⁸,特别是低温电子显微镜(低温电子显微镜)。⁹

结构生物学提供了信息组织的生活物质,包括原子和分子的空间性格,全球折叠的生物聚合物或生物大分子组成的协会大型、复杂的复合体。此外,结构生物学能够揭示分子相互作用的细节和动态参数,如分子的灵活性。

蛋白质和核酸是研究最多的生物分子由于大量其在生物体中执行不同的功能。这些功能是密切相关的结构组织。为了解决这个结构和功能之间的关系,结构生物学利用相关的一些基本概念的分层组装蛋白质和核酸(如高分子结构;一级,二级,三级和四级结构;结构域和图案;蛋白质形状),或组织结构的过程,从热力学的角度(蛋白质折叠和蛋白质动力学)。下面将详细介绍这些概念。

高分子结构

高分子通常被认为是生物聚合物质量大于5000 Da和生活物质的核心组成部分。¹性格不同的原子在分子及其连接的位置确定化学组织能够建立交互或接受化学转换。的定位是必不可少的高分子关联到其他合作伙伴或执行生物活性。

一级结构、二级结构、三级结构和四级结构

蛋白质是组成的聚合物分子单体氨基酸,这是由肽键连接。有20个不同的常见氨基酸在蛋白质的侧链,因此不同显示不同的物理化学性质。蛋白质一级结构定义的分布或聚合物链中氨基酸序列(图1)。在蛋白质聚合物,形成的角度一种氨基酸之间的债券,前面的一个连续和一个被称为“二面角角度”(分别表示为φ和ψ)。这些角是由不同氨基酸之间建立的非共价相互作用。当多肽序列包含一系列连续的氨基酸显示相同的二面角角度,高分子链形式规律的结构被称为蛋白质二级结构(图1)。最常见的是α-helices(φ= -60°;ψ= -45°),β-strands(φ= -135°;ψ= 135°),(变量φ和ψ值)。的蛋白质的二级结构元素,与非结构化的地区,褶皱形成包装实体被称为三级结构(图1)。执行它们的功能,许多蛋白质需要与其他蛋白质形成复合物相关联。中的每个蛋白质复杂的子单元,不同的子单元关联的方式形成一个更大的,有组织的、功能实体被称为四级结构(图1)。^1,10,11,12

核酸的结构可以描述类似的计划后,因为它们是聚合物大分子由单体(核苷酸)通过磷酸二酯键连接。有五种不同类型的核苷酸(腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶-只有在DNA和尿嘧啶-只有在RNA),如蛋白质的情况下,特定的核苷酸序列定义了核酸的主要结构(图1)。在这两种DNA和RNA,二级结构元素是由核苷酸之间的交互,可以顺序(堆积相互作用)或非时序的(氢键)(图1)。关于DNA,核苷酸不同链之间的氢键生成螺旋结构。的RNA,最常见的二级结构元素是螺旋线(也称为茎,由核苷酸配对)和循环(由未配对核苷酸)。DNA组织在更高的层面,形成双螺旋结构,当两个DNA分子通过氢键核苷酸配对。这是DNA的三级结构(图1),它可以显示不同的构象,如DNA、B-DNA(主要在活细胞)和Z-DNA。其他的三级结构中观察到DNA三倍和四倍螺旋线(三缸和四倍的)。的RNA,最常见的三级结构元素茎环结构(一个碱基螺旋,结束在一个小循环)和基因(一个未配对的茎环结构循环对与另一个区域的序列)。四级结构(图1)是核酸的更高层次的组织。对于DNA,它可以应用于与蛋白质形成染色质组蛋白。对RNA,一个典型的例子是协会的各种RNA分子(子单元),形成更大的实体,例如核糖体。^1,10,11,12

结构域

蛋白质的结构域被定义为一个地区的多肽链由不到200氨基酸和通常能够维持他们的折叠单独作用时的其他蛋白质。结构域是非常紧凑的,经常显示一个球状的形状。关于它们的二级结构元素、结构域可分为五类:α(只有α-helices),β(只有β-strands),α/β(由α-helicesβ-strands连接),α+β(单独的螺旋和β-strand地区)和交联(二级结构稳定的元素通过金属离子或二硫键)。^1,10,11,12

结构图案

在这两种蛋白质和核酸,二级结构可以相互包,创建一个更紧凑的结构水平(supersecondary结构)的元素被称为结构性主题,可以发现在不同的分子。在蛋白质中,最常见的结构主题可分为α-packings(如helix-turn-helix图案),β-packings(如β-hairpin,β-meander,希腊钥匙,β-barrel和β-helix)或αβ-packings(如αβ-barrel,罗斯曼褶皱和βαβ主题)。的核酸、结构图案被认为是三级结构元素和一些例子包括阀杆循环,四重的,十字形的DNA和位移循环(D-loops)。^{1,10,11,12,13}

图1: 分层结构的蛋白质和核酸的结构显示最常见的结构元素的例子。信贷:技术网络。188金宝搏备用

蛋白质折叠

蛋白质折叠是一个过程,其功能性多肽链采用三维(3 d)分子安排(称为天然构象)。这个过程发生在一个分层的方式,这意味着简单的结构元素形成第一(二级结构),然后他们相互包创建一个折叠的核心。一旦这个核心构造,全球蛋白质折叠以合作的方式发生。折叠过程中,许多物理化学相互作用起到了关键作用,如氢键、范德华力和疏水效果。有时,特殊类型的蛋白质称为陪伴协助流程,确保正确的蛋白质折叠。¹⁴

由于多肽的高复杂性,折叠过程可以将是缓慢的,像有无数可能的折叠方案。然而,在现实中,大多数蛋白质能够获得他们的功能结构的顺序在一个时间范围的毫秒。¹⁵解释这个事实,蛋白质折叠通常是用一个能源格局来阐述漏斗(图2)。最初,多肽折叠不大力支持(高能),但一旦链的一些地区开始采取常规的构象,折叠中间的能量减少。在这种背景下,多肽链通过一系列中间步骤(熔融球状体),逐步减少其能源需求,使这个过程更加积极。在每个折叠步骤,只有一定数量的能量状态可,这样,折叠过程变得越来越合作直到达到最终的结构(原生结构),最低能量。^16,17

图2: 能源格局漏斗显示蛋白质折叠过程的展开状态到本机状态(最低能量)。信贷:托马斯•Splettstoesse复制下 Creative Commons Attribution-Share都3.0 Unported许可证 。

蛋白质的形状

蛋白质的三级结构决定了其全球的形状,这是蛋白质功能密切相关。许多科学家都试图开发生物信息学工具能够分类蛋白根据其形状或全球结构。这些工具将使更好地了解蛋白质的功能和设计新的蛋白质的临床或生物技术的应用程序的特定功能。^18,19,20.

一般来说,蛋白质关于全球形状可分为四类:球状蛋白质,纤维蛋白,膜蛋白和内在无序蛋白质(idp),如图3所示。显示一个球状球状蛋白质的形状,它们可以显示结构的高度复杂性和执行不同的功能。另一方面,纤维蛋白有细长的形状,从结构的角度相对简单和发挥结构作用,通常构成纤维网络。膜蛋白包含地区能够嵌入到疏水核心的脂质影响,并专业从事信号转导或膜贩运。最后,国内流离失所者是蛋白质与结构化程度很低,因此非常有活力。^{12,21,22,23,24}

图3: 不同的蛋白质的形状在自然界发现的例子:A)球状(人类的血红蛋白,PDB: 1 si4);B)纤维(人类角蛋白,PDB: 6 ec0);C)膜蛋白(人类CCR5趋化因子受体,PDB: 4 mbs);D)内在无序蛋白质(人类TDP43 PDB: 2 n4p)。来源:所有结构 RCSB蛋白质数据银行 ,复制下 CC0 1.0通用(CC0 1.0)公共领域奉献 。一) 森U, Dasgupta J, Choudhury D,达塔P, Chakrabarti, Chakrabarty某人,Chakrabarty, Dattagupta JK, B) Eldirany SA Lomakin IB, Bunick CG, C)谭Q,朱Y,汉吉瓦,李J, Fenalti G,刘H, Cherezov V,史蒂文斯RC, GPCR网络(GPCR),赵问,吴B,改变包括平行线表明膜的位置,D) Mompean M, Romano V, Pantoja-Uceda D, Stuani C, Baralle F,布拉E, laurent DV。

蛋白质动力学

动态大分子蛋白质不是刚性固体但非常不同的自由度。在地方层面,旋转在化学键,特别是氨基酸侧链,是普遍的,因此许多化学组织蛋白质中可以修改他们的取向。在更高的层面,蛋白质骨架结构灵活的这些地区,不定期,如循环或无序区域。重新排列这些地区经常发生在绑定的其他分子或环境条件的变化。有时,这种结构重新定位导致更剧烈的变化在整个蛋白质的形状,与著名的位移的蛋白质域。^25,26,27

由于这些动态特性,蛋白质在生理条件下不显示一个独特的结构,而是波动之间的许多不同的构象(矫形器)。动态变化在蛋白质功能是必不可少的,因为他们允许他们的形状适应其他绑定合作伙伴或受体,或活跃的和不活跃的形式之间切换。^25,26,27

有许多种技术用于解决结构生物学问题。所有这些技术具有的优点和局限性,因此,科学家通常把其中的一些研究系统实现一个更完整的描述。结构生物学中所使用的主要技术有:

• 低温EM
• X射线晶体学(包括连环飞秒结晶学(SFX)和高通量(HT)晶体学)
• 核磁共振光谱学
• 交联质谱(XL-MS)
• 小角x射线散射(粉煤灰)
• 中子衍射
• 蛋白水解作用
• 圆二色性(CD)
• 电子顺磁共振光谱(EPR)

找出更多关于结构生物学中使用的技术,自己的长处和局限性,请访问下面的文章。

结构表征生物分子通常是具有挑战性的。虽然有时可以构建高分辨率的分子模型,许多生物分子显示特征,阻碍结构分析。出于这个原因,综合结构生物学已成为一个聪明的方法来克服这些困难。这一领域的地址的结构研究生物分子通过整合信息通过不同的实验技术结合物理和统计方法。^{28,29日,30.,31日,32}

综合结构生物学相结合提供了一种生物分子集合体的完整描述信息等方面原子空间组织,相对性格复合体亚基的分子动力学和灵活性和内部和分子的相互作用,通过不同的技术。这些信息转化为结构性限制,必须实现一个可接受的公差由分子模型,通常是建立和优化计算方法。这个过程被称为综合/混合(I / H)建模和执行的一系列连续和迭代步骤,包括所有的可用数据的检索系统,使用这些信息来构建模型的结构组件,这些模型的得分和过滤,最后,整个模型的验证。^{28,29日,30.,31日,32}

综合结构生物学是一个有利的方法来克服的固有限制使用独家技术构建一个详细的生物分子的结构描述。在这方面,特别有用的方法来解决研究大型、复杂的生物分子集合体。一个象征的例子使用I / H建模是核孔复合物的结构研究酵母(NPC)。人大是一个巨大的合奏的蛋白质(> 500单元)嵌入在核膜的主要组件负责运输的蛋白质和核酸在细胞核和细胞质之间。由于其规模和灵活性,是不可能阐明其结构使用独特的原子分辨率的技术如x射线晶体学、核磁共振光谱学。尽管如此,一个精确的模型解决了使用一个综合的方法,结合信息从x射线晶体学(孤立的单元结构),XL-MS(距离限制),量化和女士在活的有机体内校准成像(化学计量学)和低温电子显微镜(整体复杂形状)。通过结合所有这些技术的信息,一系列的分子模型,实现了实施限制。这些模型被排名得分函数的价值量化模型适合限制。得分最高的模型被选为最符合实验数据,和他们进行了优化计算工具,介绍了结构的微小变化而不违反任何约束以最小化系统的能量。最后,验证整体模型,它是有用的,保留一些实验数据,建立了模型,使用这些数据来检查模型是否符合他们(图4)。^{28,29日,30.,31日,32}

图4: 摘要结构综合疗法的决心。 信贷:技术网络,188金宝搏备用从溃败等修改。 ^29日

蛋白质发挥核心作用在每一个生物过程,执行各种各样的功能。这些函数是与原生结构密切相关。出于这个原因,结构生物学的目的之一是蛋白质结构的说明来理解它们是如何工作的。如上所述,解决蛋白质结构是一个具有挑战性的过程,可以是昂贵和费时的。在这方面,日益强大的信息学工具导致的发展领域的扩张in-silico蛋白质结构预测。这门学科主要集中在3 d的推理组织的蛋白质氨基酸序列使用计算方法。由于蛋白质显示层次结构组织,in-silico方法可以应用于预测二级,三级或四级结构。随着组织复杂性的增加,结构的预测变得更加艰难,更加难以得到高度的准确性。

有各种各样的in-silico蛋白质结构预测方法,如二级结构预测,同源建模、蛋白质线程,从头开始方法和人工智能(AI)的方法。

• 二级结构预测(SSP):这种方法预测二级结构元素(α-helicesβ-strands和转)从氨基酸序列通过使用基于机器学习的算法,神经网络(NNs)和序列比对。尽管SSP只给信息数量、类型和序列二级结构元素的位置,这是一个非常有用的和快速的工具,能够达成精度约为90%。³³一些例子的软件用于二级结构预测PredictProtein,³⁴气油比³⁵和Jpred。³⁶
  
  
• 同源建模:在这种方法中,蛋白质的结构预测的氨基酸序列和一个模板的使用同源蛋白质的结构建立模型。这种方法提供了一个良好的准确性提供了序列的身份高于50%。同源建模是有限的可用性解决结构的同源蛋白质序列的身份的重要程度。同源建模工具的例子瑞士模式,³⁷IntFOLD³⁸和ESyPred3D。³⁹
  
  
• 蛋白质线程:当目标蛋白质与解决没有同源蛋白质的结构,它的结构可以预测使用同样的折叠的蛋白质作为模板。这种方法是由选择适当的蛋白质结构作为模板和调整每一个氨基酸的蛋白质与模板。得分函数允许评估每个氨基酸适合的模板。通过优化得分函数,模型建立后统计标准。这种方法能够产生良好的预测序列时目标蛋白质和模板之间的身份很低(< 25%)。蛋白质线程软件的一些示例Phyre2⁴⁰和I-TASSER。⁴¹
  
  
• 从头开始方法:这些方法预测蛋白质的三级结构设计只使用其氨基酸序列作为起点。这种复杂的任务需要一个伟大的计算工作,它已经被用于蛋白质的相对较小的规模。策略由开始有些候选人构象和过滤基于热力学和能量标准。为了便于预测,构建初始的候选人有时是根据以前的二级结构的预测。最著名的工具从头开始蛋白质的预测罗塞塔。⁴²
  
  
• 人工智能方法:在过去的几十年里,计算机技术的日益成熟已经允许人工智能的实现和优化方法,尤其是基于NNs更深的学习。从氨基酸序列和不需要模板,这些方法能够预测蛋白质结构具有很高的精确度。^43,44,452018年,该计划AlphaFold提出了基于深度学习软件来预测蛋白质结构,允许许多挑战性的说明蛋白质结构与高度的准确性在很短的时间内。尽管它被认为是蛋白质结构预测领域的一个里程碑,它也有一些限制:它不能可靠地预测结构的国内流离失所者;它不包括预测转录后修饰或辅助因子,它只描述了一个在蛋白质构象,可以采用多个的。^46,47

有大量的应用程序和结构生物学研究潜在的应用,让我们考虑一些关键领域。

确定药物靶点

结构生物学是至关重要的领域的药物发现的主要目标是找到新的目标化合物的生物分子作为治疗疾病。的过程基于结构信息的药物发现被称为基于结构的药物发现(SBDD)。SBDD工作流一般开始通过识别这些蛋白质参与任何疾病的发展。然后,表达的蛋白质,提取和纯化由不同的理化分析技术,如x射线晶体学,低温电子显微镜和核磁共振光谱学。一个综合结构生物学方法后,目标蛋白质的三维结构是解决。接下来,执行筛选活性化合物数据库,包括化合物的计算对接为目标蛋白的结合位点。最后,化合物结合更有利选择蛋白质结合位点。这些打击将评估实验,检查他们的结合蛋白质的能力在体外和在活的有机体内(最终块其功能),以便选择最佳的候选人(领导)遵循药物开发过程。这些铅化合物将略微修改创建变体可能显示更好的治疗特性(如改善行动,低毒性和更好的吸收)。^{48,49,50,51,52,53,54,55}

药物发现的一些示例使用一个SBDD方法raltitrexed(治疗艾滋病毒感染),异烟肼(治疗肺结核)和stx - 0119(淋巴瘤的治疗)。结构生物学的使用是非常有利的,因为目标蛋白质的结构模型允许将广泛放映由计算方法,大大降低实验成本和时间。^{48,49,50,51,52,53,54,55}

宿主-病原体相互作用研究

病原体(病毒、细菌和寄生虫)能够建立与宿主的相互作用,帮助他们感染,在宿主生物繁殖和生存。宿主-病原体相互作用的识别和表征在分子水平上了解许多疾病是至关重要的传播和发展,最终,他们如何可以治疗。在这方面,结构生物学是一个非常强大的工具来预测和宿主-病原体相互作用研究(他们通常涉及蛋白质相互作用)和生物分子的结构特征参与这些交互。^56,57,58

有各种各样的方法来解决预测检测的宿主与病原体相互作用可以分为两类:基于序列和域信息和基于三维结构信息。基于序列的一些方法和域信息是:^56,57,58

• 同源方法:他们是基于搜索已知的相互作用在同源蛋白质序列不同的生物体。因为病原体相互作用的蛋白质进行快速变化适应宿主防御,这些方法容易产生大量的假阳性。
  
  
• 域的方法:作为序列可以是变量,一些方法使用高阶结构数据,如蛋白质域结构。这些结构保存在同源蛋白质,即使序列的变化。
  
  
• 主题和集成的方法:图案比域和结构特点简单宿主-病原体相互作用已经被证明是至关重要的。有时这种结构性信息结合的序列数据综合改善预测的方法。

对基于三维结构信息的方法,工作流程包括寻找宿主和病原体的基因组发现类似于已知蛋白质复合物和使用可用的三维结构数据来评估潜在的相互作用。^56,57,58。

从一般的角度来看,所有这些方法都使用提供的信息结构生物学关于人工智能工具的结构和相互作用作为输入数据,如机器学习。这些人工智能方法使用数据,加上一系列的训练集(信息给人工智能工具来改善其能力做出正确的预测),预测网络检测潜在的宿主与病原体相互作用的应由实验验证分析。^56,57,58

蛋白质聚集在健康和疾病

蛋白质聚合是一个过程,在某些情况下,国内流离失所者或错误折叠蛋白质的积累和堆栈在一起,生成存款细胞内或细胞外介质。蛋白质聚合的产物可以无定形聚合物,低聚物或淀粉,最后一个是最相关的临床结果。淀粉体蛋白质结构由两个紧密长β-sheets形成纤维。在人类中,淀粉样纤维的存在与许多疾病的发展,其中的一些严重的神经退行性条件,如阿尔茨海默氏症,帕金森氏症,亨廷顿氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。^59,60

目前没有治愈这些疾病,不幸的是,他们在长期都是致命的。出于这个原因,淀粉的结构及其形成机制和伸长许多结构生物学研究的重点项目在过去的几十年。淀粉样纤维结构,分析了低收入和高分辨率技术,包括CD光谱,福斯特共振能量转移(FRET),原子力显微镜(AFM)、动态光散射(DLS),表面等离子体共振(SPR), x射线结晶学、低温电子显微镜、核磁共振光谱学。^{61年,62年,63年,64年}

所有可用的结构信息对淀粉样原纤维的特性使得聚合机制,建议不同的治疗基于结构的策略。的一些治疗方法的重点是聚合用变性剂的抑制,陪伴,有机化合物或肽。其他方法是面向阻塞通路,淀粉导致致病性。^{61年,62年,63年,64年}

确定病毒结构

与传染性病毒分子组装能力,负责大量的疾病影响人类,动物和植物。基因组编码蛋白很少,活细胞内的病毒能够感染和复制使用一个非常简单的机械。其简单恰恰是他们的一个优势,因为它使他们难以用药物目标。

病毒衣壳是由蛋白质和可以显示一个伟大的各种形状和大小。了解病毒的组装和与宿主细胞相互作用及其机械开发有效的治疗至关重要。在这种背景下,不同的结构生物学技术被用来获得结构信息的病毒。

一方面,一些低分辨率技术提供数据二级结构元素和折叠/展开动力学,例如CD光谱^65年,66年或荧光光谱;^65年或亚基组装和复杂的形成,就像一枝。^67年另一方面,高分辨率技术能够提供进一步的结构性细节在原子水平。例如,可以用来识别蛋白质亚基女士和他们的转录后修饰,以及病毒衣壳的化学计量学。^68年或者完整的病毒衣壳结构可以通过固态核磁共振光谱学,阐明^69年,70年x射线晶体学^71年,特别是低温电子显微镜。^72年

结构信息病毒及其组件已被用于新的抗病毒药物的发现和寻找潜在的再利用机会预先存在的药物。抗病毒药物发现的策略遵循经典SBDD方法,但在这种情况下,目标所表达的蛋白质是病毒。^{73年,74年,75年}

分子模型

结构生物学关注搜索信息对生物分子的结构特点通过使用大量的物理化学技术。使用实验数据从不同的技术以一种综合的方式使分子模型的建设。这些模型结构的原子组织匹配容差范围内与实验结果。分子的物理化学技术提供实验数据建模是一样重要的计算工具(包括人工智能资源),帮助整合所有信息实现最高精度和优化模型。^{76年,77年,78年,79年}

分子模型的重要性源于这样一个事实,他们是非常有用的理解生物分子组织,他们的动力和能力与其他分子的相互作用。这些信息不仅是相关的基础科学,而且其应用领域的医学,药理学和生物技术。^{76年,77年,78年,79年}

建立准确的分子模型的生物分子是一项艰苦的任务,昂贵和耗时。出于这个原因,科学家发明了专门的公共数据库,可在互联网上,他们的存款结构解决。在这方面,最重要的数据库蛋白质数据银行(PDB),^80年成千上万的多肽和蛋白质结构阐明通过不同的技术可以找到和下载,以及所有可用的信息。也有类似的核酸数据库(NDB)^81年和碳水化合物(CSDB)。^82年

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