尿路上皮癌免疫治疗反应预测

虽然免疫疗法对癌症治疗有很大的希望，但有限的反应率和严重的免疫相关不良事件仍然存在挑战。

我们采访了Protagen公司的首席执行官Georg Lautscham博士公告与海德堡国家肿瘤疾病中心(NCT)的一项新合作。

Protagen和NCT共同致力于改善尿路上皮癌患者免疫治疗反应的预测。

你能给我们概述一下检查点抑制剂治疗和一些人经历的药物相关毒性吗?

免疫疗法是自靶向治疗以来最有前途的癌症治疗方法。广泛的免疫治疗策略，包括免疫检查点抑制剂，已经在市场上，但许多其他正在积极的临床开发中。

虽然这些疗法被证明在某些群体中非常有效，但现在很明显，许多患者对治疗没有反应或遭受称为免疫相关不良事件(irAEs)的炎症副作用。IrAEs的范围从不危及生命的情况，如皮疹，到更严重的危及生命的情况，涉及内分泌腺、关节、肝脏、肺和其他器官，可能导致治疗终止。在某些情况下，已经报道了致命的ire。然而，由于目前对irae缺乏标准化的诊断标准，人们担心其发病率被低估了。

由于检查点抑制剂的作用机制和广泛应用，此类ire在检查点抑制剂治疗中最为突出。免疫检查点是自身反应性T细胞的负免疫调节因子，本质上就像“刹车”一样，可以阻止自身免疫。然而，一旦这些检查点被抑制，这些“刹车”被移除，激活的T细胞就会导致免疫系统的过度刺激，不仅产生有益的抗癌作用，还会产生触发irAEs的自身免疫反应。

众所周知，irae不仅会阻止一些药物的临床开发，还会减缓早期癌症患者新疗法的进展。一旦遇到严重的ires，患者往往决定(或被要求)停止参与临床试验或治疗。在某些情况下，美国食品和药物管理局(fda)等监管机构会进行干预，叫停试验，即使当时已经看到了有希望的结果。

你能给我们介绍一下普罗泰根公司的癌症免疫治疗阵列吗?它是什么?它是如何工作的?

癌症免疫疗法，如检查点抑制剂，旨在重新激活患者的免疫系统，而不是直接针对肿瘤。任何应对这一领域主要挑战的生物标志物——反应和irAE预测——都需要反映这种方法。因此，对患者免疫系统的详细分析是理解irAEs生物学和预测治疗反应的关键。Protagen坚信，基于自身抗体的工具将在分析患者的免疫状态或能力，建立风险/反应概况，支持临床开发项目方面发挥重要作用。

Protagen是一家独特的自身免疫和免疫肿瘤学专家，致力于开发精确的诊断工具，我们的癌症免疫治疗阵列旨在检测自身抗体，以预测正在接受癌症免疫治疗的患者的irAEs。我们还发现了可以预测接受免疫治疗的癌症患者的治疗反应和总生存率的自身抗体——所有这些都使用了一滴血。

癌症免疫治疗阵列得到了超过25,000个患者样本的支持，其中包括超过10,000个自身免疫性疾病样本以及健康对照，并已由国际专家进行了测试。我们从接受癌症免疫疗法的患者中筛选了4000多个癌症适应症样本，包括检查点抑制剂疗法，如pembrolizumab, nivolumab, avelumab和ipilimumab，以及治疗性疫苗和各种联合疗法。

该阵列由850个抗原组成，是与Protagen的合作伙伴共同开发的。例如，可以根据特定的适应症、途径或作用模式进行定制，它提供了灵活性和单数据点质量，几乎可以与单一标记物分析相媲美。通过在珠子上涂上单独的蛋白质，我们可以编制一套多达500种不同颜色的珠子。批量大小允许我们在一批中分析多达2000个样品，我们的整个过程尽可能自动化。此外，如有必要，质量控制措施已到位，以限制批与批之间的可变性并对其进行解释。

为什么您选择这个特殊的组(尿路上皮癌患者)进行当前的研究?

Protagen的癌症免疫治疗阵列被编译，以分析广泛的癌症适应症。虽然我们已经在恶性黑色素瘤和前列腺癌患者中证明了它的潜力，但我们的下一步是探索其他癌症免疫疗法已经成功，但也面临显著反应和毒性挑战的适应症。

根据美国癌症协会的数据，尿路上皮癌是最常见的膀胱癌，预计2018年仅在美国就有大约8.1万例新诊断。特别是在尿路上皮癌中，检查点抑制剂治疗可以在一部分患者中成功，但其他亚组患者会遭受irAEs。

Protagen和我们在海德堡国家ct的合作者，由Grüllich教授领导，正在努力更好地了解哪些尿路上皮癌患者可能对治疗有反应和/或遭受irAEs。癌症免疫治疗阵列将使我们能够建立每个患者的免疫档案，这样我们就可以评估他们的免疫能力，并帮助海德堡国家癌症中心的团队更有效地治疗他们的癌症。除了我们已经在不同情况下研究过的四种检查点抑制剂之外，我们最近针对尿路上皮癌患者的合作阶段将研究一种额外的、市售的检查点抑制剂。这将涉及实施我们的癌症免疫治疗阵列，以提供850个抗原的自身抗体数据。

目前使用哪些信息来预测哪些患者可能a)对检查点抑制剂治疗反应良好，b)哪些患者可能发生免疫相关不良事件?

迄今为止，预测接受检查点抑制剂治疗的患者的治疗反应在很大程度上局限于肿瘤细胞PD-L1表达和/或肿瘤突变负担评估。尽管有一些有希望的数据，但这些方法在大多数适应症上被证明是不够的，并且在实际应用中受到限制，因为需要进行肿瘤切除和/或活检。历史上，irAE预测领域在很大程度上被忽视，但随着癌症免疫-疱疹的发展越来越多地集中在早期癌症患者，irAE成为监管机构越来越关注的问题，它的重要性正在得到认可。

出于这个原因，Protagen的癌症免疫治疗阵列被设计为通过使用单滴患者血液筛查自身抗体来预测irAEs的发作和总生存期，这也使得不仅在治疗开始前可以重复测试，而且在治疗期间也可以监测患者。

您计划如何评估该阵列预测免疫治疗反应的适用性?

Protagen有幸能够评估我们的癌症免疫治疗阵列技术在预测不同癌症适应症的免疫治疗反应方面的适用性，这是与NCI、NCT、Gustave Roussy、UCSF和NEC欧洲实验室等专家合作研究的国际计划的一部分。

由于这些合作涉及使用不同免疫疗法治疗的各种适应症的重要患者群体，我们可以提供患者档案的广泛概述，以了解如何区分良好和不良的应答者和/或可能经历irAE的患者和不会遭受irAE的患者。

“免疫档案”是什么样子的，可以从中提取什么信息?

Protagen正在开发基于自身抗体的生物标志物面板，即所谓的签名，这将是适应症特异性的，也提供作用方式特异性的生物标志物。因此，对一组自身抗体的分析将通过深入了解患者的免疫能力来支持临床决策。这些信息将告知医疗保健专业人员患者对特定治疗反应良好或在接受此类治疗时发生急性脑梗死的可能性有多大。

最终，我们正在解决自身抗体在免疫肿瘤学中的两个主要挑战:反应预测和irAE预测。我们正在探索不同适应症的这些挑战，例如黑素瘤和尿路上皮癌，仅举两例，以及不同的免疫疗法，重点是检查点抑制剂。对于每一个感兴趣的领域，只有一小部分生物标志物或自身抗体可能是相关的，在某些方面，这些标志物可能是重叠的。

Georg Lautscham博士接受了技术网络科学作家Michele Wilson博士的采访。188金宝搏备用