rrx - 001作为辐射对策

本文是一篇观点文章由布莱恩Oronsky写的。在这篇文章中表达的观点和意见的作者,不一定反映技术网络的官方立场。188金宝搏备用

在反应堆事故、核战争或恐怖活动,首要任务是开发辐射对策和让他们随时准备;这些药物预防或治疗急性高剂量的影响,全身辐射。到目前为止,FDA已批准只有四个辐射对策:白细胞生成素(Neupogen) peg-filgrastim (Neulasta) sargramostim (Leukine)和romiplostim (NPlate),这是生长因子治疗辐射对骨髓的影响。然而,没有批准辐射对策预防或治疗辐射伤害其他重要器官如胃肠道(GI)呼吸道或大脑。也没有任何辐射对策被批准辐射暴露前预防损伤的发展。

一些政府已经囤积了碘化钾(KI)作为辐射对策。然而,碘化钾是无效的对辐射污染因为KI只保护甲状腺,不是身体的其他部位。真正的辐射解药或者对策是一个减少损害细胞,组织和器官之前或之后身体的辐射。前者由于辐射之前被称为放射保护剂,后者称为radiomitigator接触后。

,氨磷汀只有一个放射保护剂,已收到FDA和欧洲监管机构的批准(有限使用的癌症放射治疗),但由于政府的困难和狭窄的窗口,和严重毒性包括恶心、打喷嚏、腹泻、失眠、低血压、眩晕、低钙、低钙血症、打嗝各级这不是一个实际的选择,当然不是严重的辐射所需剂量。¹这同样适用于一种叫做磷酸类的生长因子,被批准用于治疗严重的口腔水泡或粘膜炎在骨髓移植,但它不是一个放射保护剂本身。²这就迫使紧急搜索识别/一个有效的和可行的发展对策,这显然是至关重要的政府和公民。

高剂量的辐射暴露的主要危险来自核事故,原子弹,肮脏炸弹或辐射传播设备从恐怖分子,癌症放疗,或长途太空任务是急性辐射综合症(ARS)的发展,也被称为辐射病,它反映严重损害到特定的器官如骨髓和胃肠道。根据美国疾病控制中心(CDC),所需条件ARS是渗透辐射剂量(即。,greater than 0.7 Gray (Gy) or 70 rads) delivered externally, rather than inside the body, in a short time, usually over a matter of minutes, to the whole body or a significant portion of it.³

最敏感的细胞辐射流失率最高的是那些在骨髓、胃肠道、皮肤;成熟细胞与低流动率的肌肉和骨骼等辐射最敏感。⁴最关键的ARS subsyndromes立即生存保护,特别是GI-ARS和H(造血和骨髓)农业研究所。GI-ARS而言,死亡的直接原因是营养不良、脱水、贫血从消化道出血和感染的迁移,胃肠道细菌在肠道粘膜受损。H-ARS而言,死亡的直接原因是严重的血小板减少出血和感染严重抑制白细胞计数。

暴露于高剂量辐射伴随着大量自由基的生产。这些不稳定的氧分子破坏DNA并导致细胞死亡和炎症。理想的放射保护剂或radiomitigator是本身是无毒的,专门防止或减少自由基和炎症水平最好的胃肠道和骨髓辐射之前或之后,如下图1所示。

图1:基于自由基和炎症的辐射损伤机制。信贷:EpicentRx

批准作为辐射对策(RCM)取决于使用的FDA建立动物统治(21 CFR 314.600 -650)途径,其中包括一系列的科学严谨的动物挑战研究与RCM对急性辐射,因为人类的行为研究,很明显,特别是在这种情况下,不可能的。⁵

本文概述背后的科学潜力rrx - 001作为“辐射克星”抗炎和抗自由基特性来防止或减少这两个GI-ARS H-ARS。rrx阶段3 - 001是目前治疗小细胞肺癌(SCLC)⁶在马上开始后期试验为防止严重的口腔水泡或粘膜炎引起的放射治疗头颈癌。

说句题外话,这一切都是为了提高报警,只有对辐射防护的必要性和潜在的rrx - 001作为一个选项,如果得到批准,在最糟糕的情况下。希望这种情况永远不会发生。除了预防放射灾难进一步潜在用途rrx - 001 radiotherapy-treated癌症患者,在宇航员长深太空任务如月球或火星,甚至国际空间站(ISS)。

rrx - 001概述

rrx - 001是一个小分子,来到了诊所来自航空航天工业作为火箭燃料的导数。最初作为抗癌剂开发的生物制药公司,EpicentRx(原名RadioRx), rrx - 001被发现也直接抑制NLRP3 inflammasome激活转录因子,Nrf2,扩展其适用于自身免疫性疾病、心肺肺动脉高压、肺纤维化等疾病,和神经退行性条件如阿尔茨海默氏症,帕金森氏症,多发性硬化症(MS)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) /运动神经元病(MND)。

如果炎症,来自拉丁词,inflammare,这意味着点燃或点燃,就像一个火,然后NLRP3 inflammasome,蛋白质复杂的发现主要在免疫细胞,就像在,因为它启动和启动炎症反应。炎症反应是一把双刃剑,因为一方面,炎症从微生物威胁和保护,因此,它的缺失是不兼容的生活,但是,另一方面,炎症也造成间接伤害,有时过度,特别是在高剂量辐射暴露的情况下,这是一种有害的自我。直接NLRP3 inflammasome抑制剂,rrx - 001减少骨髓和胃肠道对辐射损伤的易感性和增加生存在动物模型。^7,8

Nrf2,转录因子是主调节器的抗氧化反应和第一道防御能损伤dna的自由基。因此,像NLRP3抑制活化的Nrf2 rrx - 001也可以防止核辐射伤害。

值得注意的是,在12个临床试验和超过300多个疾病患者得到rrx条件- 001,没有相关的严重不良事件或毒性归因于它也没有观察到任何药物的相互作用。在癌症临床试验,rrx - 001进行静脉注射和皮下注射;这也是积极的口头的动物。⁹口服和皮下政府军事人员和急救人员优先,需要适当的放射防护人员给予“动态”预防或预防性之前进入危险区域以及高危平民搜救任务。

除了rrx - 001作为辐射的发展对策,它的辐射防护效果也评估在一线头颈部癌症患者口腔黏膜。口腔黏膜的“皮肤”,在口,包括辐射损害的脸颊和嘴唇,造成严重的口腔粘膜炎(SOM)或水泡。所以衰弱等与SOM疼痛的严重程度相关,而钓鱼钩受伤或铁丝网的摄入;SOM患者往往痛苦无法吞咽,吃,喝,有时甚至说话。反过来,这导致脱水、营养不良、体重减轻、社会隔离、抑郁、住院和计划外中断/中止治疗,不仅对生活质量产生负面影响,还肿瘤控制复发和生存。¹⁰

在一个叫做PREVLAR随机第二阶段试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03699956)在53个一线头颈部癌症患者接受标准治疗的化疗和放疗与rrx - 001 +标准化疗和放疗,rrx - 001管理显著改善了发病率,持续时间、口腔粘膜炎的发病和严重程度。确认试验叫做凯夫拉尔计划在一个更大的人口一线头颈癌。

作为推论为癌症患者辐射防护,宇航员在月球或火星或深太空任务的国际空间站从银河宇宙射线辐射,太阳风和太阳高能粒子在风险发展的一些疾病包括癌症和心脏病,因此,仅需要辐射防护的策略,因为物理屏蔽是不够的。¹¹rrx - 001是在低地球轨道也在调查中。多个应用程序rrx - 001作为放射保护剂是如图2所示。

图2:辐射防护适应症rrx - 001。信贷:EpicentRx

结论

面对全球不稳定,核的侵蚀禁忌,迫切需要放射保护剂或radiomitigator前或后放射灾难比以往任何时候都更加明显。在发展最好的知识,没有这样的选项这两个H-ARS GI-ARS拯救一个:rrx - 001。rrx - 001的潜在优势是它的耐受性,皮下的方便管理和双行动通过抑制炎症的NLRP3 inflammasome和自由基水平通过抗氧化剂转录因子的激活,Nrf2。它也有一个广泛的癌症患者记录一些慢性病,需要多种药物治疗,以及一个明显缺乏与这些药物的相互作用。其他几个rrx - 001年接受调查的潜在迹象包括癌症辐射防护,深太空探索和radiomitigation rrx - 001是管理而不是后辐射。

引用

1。Allison Johnke RM,解决是的,RR。放疗的放射防护剂:未来的趋势。未来的杂志。2014;10:2345-57。doi:10.2217 / fon.14.175

2。一个可爱的辐射综合症:医生的简报。疾病预防控制中心。https://www.cdc.gov/nceh/radiation/emergencies/arsphysicianfactsheet.htm。4月8日,2022年出版。2022年11月29日访问。

3所示。Balter年代,霍普韦尔JW,米勒DL, et al: Fluoroscopically引导介入程序:评估辐射影响病人的皮肤和头发。放射学254(2):326 - 341年,2010年。doi:https://doi.org/10.1148/radiol.2542082312

4所示。KOlabisi AO iang詹。辐射:poly-traumatic冲击导致多器官损伤。细胞Biosci。2019;25。doi:10.1186 / s13578 - 019 - 0286 - y

5。动物的规则总结。食品及药物管理局。https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-regulatory-science/animal-rule-summary。2019年3月13日在线发表。2022年11月29日访问。

6。Oronsky B,里德TR,拉尔森C, et al . REPLATINUM III期随机研究:rrx - 001 +铂紧身上衣和铂紧身上衣在三线小细胞肺癌。未来的杂志。2019年10月,15 (30):3427 - 3433。doi:10.2217 /丰- 2019 - 0317

7所示。Jurgensen KJ,斯金纳WKJ Oronsky B, et al . rrx - 001辐射防护:增强gamma-irradiated老鼠的生存和造血恢复。前药物杂志。2021年。doi:10.3389 / fphar.2021.676396

8。C他H,母鸡Y林B, et al。rrx - 001改善炎症通过扮演一个强有力的共价NLRP3抑制剂。细胞摩尔Immunol。2021;18 (6):1425 - 1436。doi:10.1038 / s41423 - 021 - 00683 - y

9。N荷兰国际集团(ing)年代,Oronsky B, Scicinski J,卡特CA,诺克斯SJ。试点研究的抗肿瘤疗效和耐受性口头管理rrx - 001在正常和肿瘤的老鼠。J癌症Res Therap杂志。2018年。doi:10.17303 / jcrto.2018.6.102

10。 Oronsky B, Goyal年代,金正日MM, et al。回顾临床辐射防护,以免口腔粘膜炎。Transl杂志。2018年。doi:10.1016 / j.tranon.2018.03.014

11。 Oronsky B, Abrouk N, Caroen年代,里德t rrx - 001和“正确的东西”:保护和治疗在外层空间。空间生命科学研究。2022年5月12日网上。在新闻更正证明。https://doi.org/10.1016/j.lssr.2022.05.001