更安全的基因驱动测试和开发

科学家们继续在从人类健康到全球粮食供应等领域拓展CRISPR的技术前沿及其巨大潜力。基于crispr的基因驱动就是这种情况，这是一种基因编辑工具，旨在影响遗传元素如何从一代传递到下一代。

为蚊子设计的基因驱动有可能遏制疟疾感染的传播，疟疾感染每年导致数十万人死亡，然而，由于这种驱动可以迅速传播并控制整个种群，因此安全性问题已经提出。科学家们通过测试构成驱动装置的成分的许多不同组合，探索了基因驱动元件在目标种群(如蚊子)中传播的原理。然而，他们发现，还有更多的问题需要探索，关键问题仍然存在。

在杂志上自然通讯，由前博士后学者Gerard Terradas、博士后学者Zhiqian Li和Ethan Bier教授领导的加州大学圣地亚哥分校研究人员，与加州大学伯克利分校研究生Jared Bennett和副教授John Marshall密切合作，描述了一种用于在实验室测试和开发基因驱动的新系统的开发，并将其安全地转化为潜在的现实世界应用工具。

Bier是生物科学学院细胞与发育生物学系的一名教员，他说:“这些研究既赋予了基因驱动系统新的工程能力，又提供了关于如何评估和分析其最重要运动部分之间关键相互作用的重要信息。”

基于crispr的基因驱动的特点是一种叫做Cas9内切酶的蛋白质和一种引导RNA分子，它们联合起来将DNA切割到基因组中的特定位置，在那里可以插入新的遗传元素。当DNA修复这些切口时，新的遗传元素从一条染色体复制到另一条染色体，导致后代的遗传超过标准的50% - 50%，而不是支持新插入的遗传元素。

基因驱动有两种“口味”。全基因驱动(fgd)在一个连接的单一包装中携带Cas9和引导RNA成分。相比之下,拆分驱动器(sgd)由两个遗传元件组成，分别携带Cas9和引导RNA成分，并插入基因组的不同位置。sGDs被认为比fgd更安全，因为可以单独控制和测试每个元件所携带的成分，或者在它们逐渐放大gRNA成分频率的条件下。研究人员设计这两个元素最终重新连接，以提供完整基因驱动的效果。

在根除疟疾的情况下，全基因驱动已经引起了相当大的热情，因为它们有可能作为载体转移阻止引起感染的疟疾寄生虫传播的元素。但是fgd也引起了人们的关注，因为它们有可能迅速传播，并可能改变整个蚊子种群的基因组成。试验fgd需要高度安全的屏障和限制，以防止携带此类驱动器的昆虫意外逃逸到开放环境中。

这与分裂基因驱动不同。由于关键因素是分开的，sgd无意传播的风险要小得多，研究人员对其安全操作有更多的控制权。sgd的实验可以在传统的实验室设施中进行，因此可以更灵活地测试其潜力。

然而，科学家们在开发将sGDs有效转化为功能齐全的fdd的系统方面面临着挑战。当前将sGD系统转化为fdd所面临的一个挑战是，它们依赖于两个独立的遗传成分，每一个都必须表现出有效的驱动特性。

现在，加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近率先开发了基因驱动和相关技术，他们已经创建了一个灵活的基因“黑客”系统，可以将sGDs转化为fgd。在果蝇中，研究人员开发了一种新的遗传策略，该策略使用了sGD中Cas9部分携带的特殊设计的引导RNA。这种黑客工具切断了sGD的复制成分，并触发了基因交换，或“重组事件”，将Cas9插入携带引导RNA的元件中，从而产生了一个功能齐全的fGD。

“首先，也是最重要的是，这项研究为从sGD到fGD的敏捷遗传转化提供了原理证明，这将极大地帮助测试和开发新的优化基因驱动系统，”论文的第一作者Terradas说，他现在在宾夕法尼亚州立大学工作。

研究人员开发出新的sGD-to-fGD黑客系统后，一些令人惊讶的结果开始出现。正如预期的那样，新入侵的fGD在笼子实验中通过苍蝇种群传播。然而，它的扩散速度出乎意料地慢于模型对传统fGD的预测。

研究合作者贝内特和马歇尔开发了一个数学模型来解释这一现象。他们的模型显示，在黑客转换过程中，fGDs比单独的sGDs对个体果蝇施加更大的适应成本。当驱动元件自我复制时，这种适应性成本就会显现出来，在作用于种群中所有潜在的目标染色体后就消失了。

贝内特说:“这项研究揭示了基因驱动成分如何协同工作的意想不到的复杂性，揭示了人们不能简单地假设分开的成分在聚集在一起时会如何相互作用。”

参考:李志强，张建军，张建军，张建军，等。一种基于遗传算法的全驱动驱动系统。Nat审稿。2023; 14(1): 191。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 35044 - 4。

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