在生物制药生物工艺抗体药物配合:特效药

抗体药物配合(adc)结合特定抗体靶向肿瘤细胞的细胞毒性效应的化学治疗剂。尽管他们的概念在1900年代初,市场上只有两个目前adc。我们将解释,问题与制造行业提出了一个挑战,但与制造商开始克服这些障碍,adc现在可能意识到作为癌症的特效药。

最好的两个世界

目标肿瘤细胞单克隆抗体具有高度的准确性和特异性。他们可以诱导肿瘤细胞死亡直接绑定肿瘤细胞表面抗原扰乱细胞信号,或间接地通过标记细胞,破坏人体的免疫系统,或通过破坏肿瘤微脉管系统。⁹

结合cell-targeting特异性的单克隆抗体与化疗剂的tumour-cell-killing能力使目标破坏肿瘤没有系统性化疗的脱靶效应。

adc如何工作?

概念的作用机制很简单,单克隆抗体(mAb)的部分ADC将绑定到其表面特异性抗原的肿瘤。然后,通过内吞作用,肿瘤细胞内的ADC将内化的细胞毒素将释放其链接器由于内化泡的酸性环境。细胞毒素会诱导细胞凋亡。这将导致细胞的破坏和肿瘤。

精确瞄准的细胞毒素可以避免系统性化疗的问题,意思可以使用更小的更强大的细胞毒素同时避免副作用。

下一代疗法从Lonza动画描述了adc的结构和作用机理。

发育不良

药物靶向分子相结合的理念作为一个“神奇的子弹”最初是由德国医生保罗Erhlich建议在1900年代初。^12、13然而,单克隆抗体的生产技术不发达,直到1970年当科勒和Milstein葡京赌场抗体产生细胞融合与骨髓瘤细胞系。⁵人源化单克隆抗体如曲妥珠单抗和利妥昔单抗被开发为治疗癌症的治疗在1990年代。第一ADC去市场惠氏的罗塔ozogamicin(麦®)治疗髓系白血病,于2000年被释放。尽管FDA许可,这种ADC失败英国试验它被发现没有提高存活率和2010.7(随后)从市场中删除

大企业

2011年,brentuximab vedotin (Adcetris®) ADC治疗霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤被释放,紧随其后的是曲妥珠单抗emtansine (Kadcyla®) ADC治疗her2阳性乳腺癌的发生在2013年。¹¹

即使只是与这两个批准adc, adc的市场在2015年估计为900美元。⁶这是将增长,45 adc在不同的发展阶段。^1、3

克服生产的挑战

ADC有三个部分,需要制造,父母马伯,链接器和细胞毒性的有效载荷。每个组件都有自己的制造的挑战就必须结合起来。

马伯生产

细胞系生产免疫球蛋白马伯后跟马伯的净化和质量控制检查以确保纯净,未被污染的样本的蛋白质。⁴这必须在无菌条件下完成,需要专业设备和训练有素的人员。

链接化学

链接器连接目标马伯的负载细胞毒素。它必须旨在确保呈现负载不起化学反应的,直到它被释放在目标细胞,同时也不影响马伯的稳定性。鉴于大多数马伯有72小时的半衰期,链接器也需要稳定的血浆好几天了。鉴于这些需求,四种类型的连接器目前用于ADC设计和制造,这些分为两类,可分裂的或un-cleavable。

腙、肽和二硫化物连接器可分裂的连接器是稳定的血浆,但退化的囊泡细胞内化。硫醚基团是non-reducible囊泡,不分解,但被蛋白水解乳沟。^1、2

亲水聚(乙二醇)或PEG-linkers也正在开发。在前面提到的这些链接器提高化学由于链接的能力更有效载荷的分子ADC,改善药物:抗体比(DAR)。¹

像马伯,这些连接器需要在无菌生产环境,避免污染。这也需要专业设备和训练有素的人员。

细胞毒性药物

两种类型的细胞毒素目前正在整合到adc:微管干扰剂影响肿瘤细胞的分裂和增殖能力;瀑布和DNA修饰剂诱导细胞死亡。Auristatins美登素细胞毒素的家庭用于adc,防止微管聚合。Duocarymycins PBD二聚体和α-Amanitin类型的细胞毒素破坏DNA转录,诱导细胞死亡(详细的化学信息在这些代理看到ADC审查¹)

这些极其强大的和危险的毒素对运营商造成重大风险,而且必须处理根据现行良好生产规范(cGMP)在无菌环境中,确保职业暴露极限小于50 ng / m³。这需要专业的高水平的控制设备和训练有素的人员。

的复杂本质ADC生产需要高水平的控制保护产品和人员,需要专家和工作人员使用的设备和ADC生成成品的生产。⁸

阅读更多:CMO致力于ADC的发展

ADC测试

adc是药物和生物分子,因此分析测试需要适合整个分子。到目前为止,没有单一的证实试验可用来确定DAR和ADC的活动。¹⁰

一旦结合,adc必须测试来评估药物加载,即有多少细胞毒性分子绑定到抗体,对DAR进行调查。这是通过质谱分析,疏水作用色谱法、反相高效液相色谱法。

马伯活动也需要评估检查接合不影响其生物活性,如特异性抗原绑定。比较的un-conjugated形式马伯影响功能提供依据。

细胞毒性药物质量控制应该识别总药物含量和纯度。免费的样品中药物浓度需要确定,因为这些病人可能有毒。

ADC的首次毒理学测试决定如果杀死靶抗原表达细胞,同时让其他细胞安然无恙。

展望未来

与45分子开发adc的未来是光明的、令人激动的。随着越来越多的adc开发和生产,预计还将推动制造业实践。专家CMO的adc与战略联盟发展的生物技术公司正在推动这种增长。

阅读更多:战略联盟发展的adc

引用

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