细胞信号传导的见解用于青光眼和癌症治疗的发展

当你考虑到大量的信号通路需要协调人体的37.2万亿个细胞,很难认为我们的正常的健康和功能任何少于一个奇迹。¹的许多重大突破我们对信号通路的理解达到了消除器官或创建一个“断链”,并观察功能受到影响。例如,实验操作旨在阻止一个人的严重癫痫发作给亨利·古斯塔夫·莫莱森留下无法形成新的长期记忆。在一个巨大的成本,莫莱森的记忆丧失导致基本见解内侧颞叶组织和记忆。^2、3在1970年代,从公羊切除颅颈交感神经节,^4、5和删除松果体⁶证实了松果体光周期信号的一个重要中介。

有很多类似的故事标志每个主要的内分泌腺体,和特定的生物学途径的研究铺平了道路的深入了解疾病和治疗应用创造了机会。细胞信号现在是在一个非常复杂的层面上,研究和新的信号机制继续被发现。如果你提到的液囊,表观遗传学或T细胞工程100年前的人,你会收到空白的样子。这里,我们分享两个例子来演示如何错综复杂的细胞信号的知识可以揭示治疗重大疾病的治疗方法。

根据2020年世界青光眼周(3月8日^th- - - - - -14^th我们深入研究路径周围的一个独特的神经营养因子,睫状神经营养因子(据)。我们向您展示其独特的受体结合机制和共享背后的基本原理据今天正在探索在青光眼的临床试验。第二,我们探索错综复杂的多adp核糖聚合酶(PARP)信号和显示它所追求的是一个有前途的治疗癌症的方法。

保护视网膜神经节细胞重要的治疗青光眼

青光眼 是一组眼疾导致进步的视神经损伤的它让眼睛视觉信息到大脑。作为世界上第二视力损害的主要原因,青光眼 估计 影响全球690万人。这种疾病通常被称为“小偷不见”或“沉默的致盲疾病”,因为它没有症状,直到发生了显著的视力丧失。青光眼的确切病因不明,其复杂性在不断增长很明显的表观遗传和环境危险因素的疾病。通常,但并非总是,青光眼是增加眼内压(IOP),和克服这种眼压变化一直是主要的治疗方法。然而,这是不够的,青光眼也与变性的视网膜神经节细胞(RGCs)。因此,寻找保护或提高RGCs是一个主要的功能优先考虑的领域。

睫状神经营养因子的候选治疗青光眼

据是一个神经营养细胞因子,名字来源于发现据促进小鸡纤毛神经节神经元的生存(控制瞳孔收缩)的细胞在胚胎发育的关键时期。⁷虽然据不是必不可少的发展和生存在哺乳动物中,其展示了神经营养活性在不同的细胞群,导致它被追求在临床试验中。⁸ 杰弗里·戈德堡 和椅子的眼科教授拜尔斯斯坦福大学眼科研究所是集中在神经保护和视网膜神经节细胞和视神经的再生。他的工作一直延伸到跨几个眼部疾病的临床试验,他解释说:

“据显示强烈的神经保护和再生效果在许多实验室和在许多青光眼的临床前模型,因此是人体试验的强有力的候选人。最近第二阶段试验在不同的视网膜疾病,黄斑毛细管扩张,显示积极的神经保护效应。我们正处于第二阶段试验的青光眼,基于强大的安全性和生物活动的证据记录在青光眼患者,我们正在扩大试验,以增加患者数量和测试多个剂量。”

由三部分组成的纤毛神经营养因子受体至关重要的影响

据有一个独特的作用方式,它有三个组件受体复杂。CNTFRαCNTF-specific组件,在信号并不起到直接的作用。相反,它形成了一个复杂的和另外两个受体组件,gp130 LIFRβ,也与其他广泛共享的表演细胞因子(包括白细胞介素- 6和白血病抑制因子)。⁹这三种受体组件最初不相联系的在细胞表面,并逐步的方式聚集在一起。⁹据的影响大多局限于神经系统,在那里发现的受体主要是CNTF-specific组件。与此同时,相关的细胞因子在non-neuronal细胞能够发挥他们的作用。

通过这个三方受体结合,据已经证明:

• 刺激少突细胞髓鞘形成前体(通过有丝分裂原激活激酶途径)¹⁰
• 促进少突细胞前体生存(由快速JAK-STAT酪氨酸磷酸化)¹¹
• 提高生存和再生实验大鼠视网膜神经节细胞(RGC)的青光眼,通过据过度使用病毒载体¹²
• 保护视网膜光感受器受损的过剩的环境光或基因突变¹³

戈德堡还指出,其他几个途径表明承诺追求青光眼治疗,在下表中列出。他说,“所有这些显示令人信服的概念在青光眼的临床前模型和视觉神经病变,和一些正在进入临床试验的病人。”

类型的信号	例子
神经营养因子	BDNF,据
信号分子	环腺苷酸
激酶	DLK
树突和突触调节器	C1q
视网膜神经节细胞轴突生长调节剂	Kruppel-like转录因子

信号分子的例子显示潜在的青光眼的疗效。

DNA损伤反应网络杠杆攻击癌细胞

DNA损伤反应(DDR)是一个途径这个意义上说,网络信号和修复DNA损伤引起的内源性(如自发或酶反应,化学修改,复制错误)或外源性(如紫外线、电离辐射、基因毒性化学物质)的因素。¹⁴

多个DDR系统修复DNA单链和双链断裂,,防止潜在的有害突变的一代。DDR通路的失调导致基因组不稳定性,这是癌症的一个特点。¹⁵同时,破坏DNA修复是治疗某些癌症类型的方法。

同源重组修复(嗯)是一个类型的DDR维修双链断裂的途径。最知名的BRCA1和BRCA2嗯通路的蛋白质在维持基因组的完整性起到至关重要的作用。¹⁶细胞与乳腺癌易感基因1和BRCA2嗯有缺陷的突变,一类抗癌药物的目标被称为“PARP抑制剂”。

PARP是一系列酶被发现在1960年代^17、18,显示20年后在DNA修复发挥重要作用。¹⁹

细胞缺陷嗯途径取决于PARP-mediated切除修复为生存基础。^20.因此,抑制PARP选择性杀死癌症是一种很有前途的战略。PARP抑制剂防止备份修复系统工作通过捕获PARP DNA,创建一个复杂的阻挠DNA修复和复制。²¹双链断裂的积累最终会导致细胞死亡,允许HRR-deficient细胞目标的同时保留健康细胞。

康斯坦莎博士Pantelidou,丹娜-法伯癌症研究所研究员,哈佛医学院,是2019年的一篇论文的第一作者发表在 癌症的发现 显示额外的PARP抑制剂的作用机制。²²Pantelidou解释道:

“我们证明了诱导的DNA损伤,PARP抑制剂激活炎性信号通路在肿瘤细胞。这导致促炎细胞因子的生产和后续招聘和激活免疫细胞,如树突状细胞、CD8 + T细胞。CD8 + T细胞的细胞攻击并杀死肿瘤细胞。因此,细胞毒性CD8 + T细胞的活化和招聘的肿瘤微环境是至关重要的生产抗肿瘤免疫反应和随后的肿瘤间隙。我们的研究表明,炎性信号通路的激活肿瘤和CD8 + T细胞浸润是必要的PARP抑制剂的抗肿瘤疗效的BRCA-mutated三阴性乳腺癌。因此我们的工作提供了一个机械的理由PARP抑制剂结合免疫疗法”。

Pantelidou指出,PARP抑制剂通常与二次治疗,结合使用,目标是最大化病人反应PARP抑制剂:

“尽管承诺活动BRCA-associated癌症,PARP抑制剂治疗不治疗,可以阻碍了耐药性,治疗后不久就可以开发。此外,大多数non-BRCA-mutated癌症不应对PARP抑制。为了克服收购和固有的抗肿瘤PARP抑制剂和扩展他们的效用BRCA-proficient癌症,努力专注于组合策略。”

PARP抑制的使用正在探索其他类型的癌症。最近,olaparib的抗肿瘤活性与转移性前列腺癌在未来的临床试验证实基因定义的人口。²³

作为显示在上面的两个例子中,增量见解信号通路可以用于治疗方法 - - - - - - 即使我们仍然是建立一个完整的行动的机制。

引用

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