一个脂质可以治疗慢性炎性疾病的关键?
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不久前,我们收到了一些激动人心的消息周围的潜在临床效益脂质具有强大的抗炎作用。这种脂质,10-nitro-oleic-acid内生nitro-fatty酸(NFA)调制器,最初在阿拉巴马大学的研究人员发现,伯明翰(布鲁斯·弗里曼和同事)。随后,其抗炎行动报告卡迪夫大学英国与来自密歇根大学的同事合作,美国俄勒冈州和匹兹堡。
深入进行的研究教授瓦莱丽·奥唐纳系统免疫研究所主任,卡迪夫大学教授布鲁斯·a·弗里曼药理学和化学生物学系,匹兹堡大学最初确定了脂质在循环血细胞减少炎症的能力。O ' donnell教授提供了一个发表评论新闻稿发布了1圣2017年9月:“发现这种脂质具有强大的抗炎活动现在正用于开发治疗的效果,可以极大地改善人们的生活和危及生命的疾病。”1
Complexa生物制药公司,旨在推进新疗法使用内源性细胞信号技术,现在计划进行第二阶段试验使用10-nitro-oleic-acid局灶节段性肾小球硬化症患者(FSGS)和肺动脉高血压(PAH)。1、210-nitro-oleic-acid出现在Complexa作为CXA-10的临床实验的产品线。第二阶段的研究遵循的完成试验调查安全、耐受性和CXA-10的药物动力学。2
CXA-10抑制炎性分子核因子(NF) -κB Nrf2和上调炎症分子。3它还推动热休克蛋白的表达和抑制黄嘌呤氧化还原酶,分别影响细胞和氧化应激。
在最近的声明中,我联系了教授瓦莱丽·奥唐纳了解更多关于她的专长和兴趣的话题,她组织的研究和对这一发展的潜在影响。
LM:你能告诉我更多关于你的学术背景。有特别的东西激发了你的关注理解小说的角色脂质在血管炎症吗?
我的研究涉及生物化学的脂质,尤其是了解这些小分子及其氧化代谢调节血管生物学和炎症。我开始工作在脂质氧化在伯尔尼大学的博士后奖学金,瑞士和伯明翰阿拉巴马大学。我在美国进行了特别的工作激励我继续研究脂质在炎症的作用在我的职业生涯。它对我来说是一个转型的时间工作在布鲁斯·弗里曼的实验室在1990年代末工作的小组是鼓舞人心的。我意识到还有多少是发现如何脂质调节血管健康和疾病。即使现在我感觉我们只是冰山一角,还有很多我们不知道如何这一重要类的分子控制先天免疫的基本流程,包括调节凝血、细菌入侵,伤口愈合等。
LM:媒体发布会上发布了2017年9月1日,提到你的小组参与的最初发现的抗炎作用与脂质10-nitro-oleic-acid有关,你能提供更多的信息关于这个脂质和相关的研究?
当我在1996年加入布鲁斯的实验室,nitrolipids刚刚被发现了。血管生物学研究当时特别关注最近发现一氧化氮气体是由血管和用于控制血压(发现路易斯·j·Ignarro和其他人了诺贝尔奖生理学和医学在1998年)。
路易斯·j .罗伯特·f·Furchgott Ignarro, Ferid Murad收到他1998年诺贝尔生理学或医学奖
布鲁斯和他的同事们是收敛的氧化和硝化一氧化氮介导的副产品会导致新生物可以生物标记化合物的形成或血管炎症介质。布鲁斯的实验室尤其感兴趣的是nitrolipids及其在动脉粥样硬化形成和炎症。
我的项目集中在试图了解这些脂质形成的化学机制,因为硝化和氧化脂质是复杂和不可预测,会导致各种生物分子具有独特的生物学特性。我的挑战是确定哪些可能在细胞形式,以及如何,然后使用这些信息来生成新的nitrolipids可以跟进的潜在biomediators血管疾病。我1999年来到卡迪夫威康信托基金会奖学金,我已经感兴趣nitrolipids调节循环血管免疫细胞和血小板的活性。这些细胞是至关重要的对于伤口愈合,防止出血和感染,和中介修复。
在卡迪夫的前几年,我组与布鲁斯和他的同事们合作,发表的两项研究表明,脂质可以降低血小板和中性粒细胞激活凝血酶或细菌刺激。这些论文是第一个概念验证nitrolipids抗炎。这之后,布鲁斯的实验室的研究表明,脂质活性亲电试剂,通过两个关键机制,可以有效地抑制炎症,即抑制NF-κB Nrf2和激活。这些都是关键控制转录因子一致行动移植或抑制炎症反应,分别。参与许多急性和慢性疾病。到目前为止很少有药物有效目标这些蛋白质,使其治疗发展的一个极具吸引力的途径。我们高兴的是,这些发现导致核心专利保护nitrolipids和他们的治疗应用。这个知识产权,我是一个科学家之一,被Complexa许可从卡迪夫大学。
LM:从上面的问题后,在您看来,什么可能导致潜在的临床好处?
考虑到这些转录因子参与几乎所有慢性和急性炎症条件下,潜在的临床效益是巨大的。
二期临床试验使用患者CXA-10 FSGS,预计在2018年初开始。这种罕见的疾病会导致肾瘢痕,减少肾脏功能,导致70%的患者终末期肾功能衰竭。一旦需要透析,平均寿命只有8年。没有批准治疗FSGS,患者往往需要长时间大剂量类固醇。CXA-10正在调查诊断病人steroid-sparing代理。
第二个二期试验口服CXA-10作为多环芳烃的疾病修饰治疗也将很快开始。这种疾病会导致运动不耐受,呼吸困难,心脏衰竭和死亡,平均5 - 7年的生存。目前的治疗仅限于血管舒张,无助于改善结果。CXA-10表明疾病活动的临床前模型中多环芳烃,并将测试以及现有的标准治疗。
除此之外,如果这些试验成功,CXA-10可能是先进的用于治疗许多急性和慢性代谢和炎症性疾病,调节NF-kB和NRF-2信号将是有益的。
LM:你的团队会继续研究在这一领域?如果是这样这将走向何方?
超出了我们的两篇论文从卡迪夫,这些独特的抗炎作用研究脂质是由布鲁斯的集团,最初在伯明翰阿拉巴马大学,然后当他搬到匹兹堡大学在2000年代中期。
在此期间,布鲁斯和他的同事们的研究的实验室发现CXA-10增加热休克蛋白的表达,在细胞作为保护剂压力,并阻止一种叫做黄嘌呤氧化还原酶的酶,导致氧化应激。也发现CXA-10证明的证明目标参与五阶段我人类的安全性研究,并已被证明是安全的在100多个主题。重要的是,CXA-10目标基因表达的激活和随后的抑制疾病炎症和纤维化的关键生物标志物。与玛格丽特Tarpey博士,布鲁斯成立了一个子公司,Complexa CXA-10现在授权和被开发为多个抗炎提到的迹象。Complexa最近在C系列筹集了62美元资金二期临床试验。
我们自己的研究在卡迪夫现在主要关心enzymatically-oxidized磷脂(eoxPL),特别是家庭的脂质是由免疫细胞和血小板生成调节先天免疫反应和凝固。从本质上说这些脂质含有脂肪酸,虽然他们的生化特征是非常不同的游离酸类似物如nitrolipids。布鲁斯和他的团队,我们已经开始考虑如何nitrolipids,连接到更大的官能团,如磷脂,可能有自己独特的生物活性,然而这是在非常早期的阶段。
O ' donnell教授的研究小组已经开发出一种Python工作流小说发现脂质,可以找到更多的信息在这里。
引用
1。将脂质研究新药-新闻- cardiff.ac.uk。(2017年9月1日),检索9月8日,2017年,从:http://www.cardiff.ac.uk/news/view/910011-turning-lipids-research-into-new-drugs
2。Complexa宣布成功完成四个阶段1 CXA-10和计划第二阶段的研究在2016年开始在多个孤儿迹象。(2015年11月12日)。检索到08年9月,2017年,从:http://www.complexarx.com/complexa-announces-successful-completion-of-four-phase-1-studies-of-cxa-10-and-planned-phase-2-initiation-in-multiple-orphan-indications-during-2016/
3所示。产品管道。(2014)。检索到08年9月,2017年,从:http://www.complexarx.com/product-pipeline/
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