数据报告，完整性和合规性

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发布日期:2022年11月15日

鲍勃·麦克道尔博士

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在本文中，我们将探讨分析科学家如何增强他们的数据共享和报告实践，从而提高数据完整性，并在受监管的良好生产规范(GMP)环境中更容易实现合规性。

为确保报告数据的完整性和合规性，每个gmp监管的实验室应确保从采样到报告的任何过程都得到完全控制。实现这一目标的最佳方法是使用实验室信息学软件中的技术控制来实现数据完整性和法规遵从性。

为了说明这一点，我们将探讨GMP规定的两个部门，分析开发和质量控制，应该如何工作，并在适当的情况下进行合作。虽然这两个部门似乎具有相似的分析作用，但由于它们分别在开发和生产中的功能，它们具有不同的目标。这两个部门负责原材料、中间体和配方的分析。分析开发还负责生成产品批准的法规提交数据，而质量控制必须根据21 CFR 211.180(e)生成年度产品评审(APR)或EU GMP章节1.10的产品质量评审(PQR)。^1、2两种审查的区别在于前者评估有代表性的批次，而后者必须审查所有批次。这两个部门还必须在分析程序的技术转让和任何后续故障排除方面进行合作，因此必须彼此共享数据和报告。本文的重点是分析方法的开发、验证和应用，而不是新分子实体(NME)化学结构的确认。

帮助准备这篇文章克里斯汀·姆拉戴克博士勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)和马库斯·达斯博士我们采访了F. Hoffman La Roche AG (Roche)的高管，了解他们在这些领域的观点和经验。

分析开发和质量控制的职能

这两个部门的所有产出，完全取决于所用的纸张和电子格式的基本记录和数据是否可靠、可靠、完整和符合规定。此外，速度也是一个关键因素——分析开发可以加快注册时间，质量控制可以加快产品发布时间。

图1:在药物研究，开发和生产中分析开发和质量控制的功能概述。

表1:分析开发和质量控制部门职能的比较。

数码实验室的注意事项

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报告数据完整性和遵从性问题

然而，实现表1所列目标的一些障碍是:

纸的过程:在受管制的环境下，不接受空白表格。为了符合标准，它们必须有唯一的编号、发行和协调。^3，4这需要很高的管理开销来使用，同时确保遵从性。纸上的数据很难分享。
混合动力系统:这些档案包括与已签署的打印文件相连的电子纪录;同样，纸质打印输出的数据很难共享。由于使用两种记录介质，确保数据完整性所需的控制比电子系统的成本更高。⁴
电子表格:这些都很容易得到，很容易被使用和滥用;电子表格在大多数实验室中无处不在，但它们是混合系统。通常情况下，数据是手动输入的，这就需要进行转录错误检查。
转录错误检查手工输入计算机化系统的数据或从一个打印输出抄录到另一个打印输出的数据必须仔细检查，这造成瓶颈，特别是当发现错误时，必须加以纠正和重新检查。

所有这些障碍结合在一起，确保任何一个部门的任何业务流程都是缓慢和低效的。

数字化/自动化原则

为了确保报告满足完整性、质量、速度和合规性标准，必须对获取、处理、计算和报告结果的过程进行自动化或数字化。在设计电子工作流程时，必须遵循实验室数字化的三个原则:

在起始点进行数据采集
消除纸质记录
总是接口仪器来获取和处理分析数据
永远不要转录数据
所有数据必须在系统之间使用经过验证的流程进行电子传输，以避免出现转录错误
通过在信息学应用中使用计算来消除电子表格
知道数据存储在哪里
这可能涉及到位置和文件命名约定，以便轻松检索数据以进行审计或检查
这对于报告分析结果以及技术转让报告以及生成分析性法规提交包和PQRs至关重要

数据流程映射应用于识别当前流程中的数据漏洞以及流程效率低下的问题。通过使用上述三个自动化原则，可以消除漏洞，实现数据完整性和法规遵从性。这导致了一个更高效和有效的过程，以帮助合规、诚信、质量和速度的报告。

图2显示了色谱分析前后的过程，其中计算已被纳入色谱数据系统(CDS)并已实现电子签名。如果需要，可以选择打印最终报告。

图2:重新设计色谱分析，以消除电子表格计算和纸张打印输出。

为什么要将实验室数字化?

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共享信息学应用?

虽然这两个部门的分析过程看起来相似，但一种方法是共享相同的信息学应用程序，如实验室信息管理系统(LIMS)、实验室执行系统(LES)或电子实验室笔记本(ELN)。有一些明显的优势;一个系统验证涵盖两个部门，信息共享和协商许可成本。虽然主要的分析过程是相似的，但也有差异需要考虑。

分析开发处于开发过程的开始阶段，由于分析程序仍在开发中，需要灵活的工作，这意味着任何有能力的分析师都可以从事分析工作。相比之下，质量控制使用已注册的分析程序，并可能希望限制分析人员使用他们已认证的特定分析程序。

这些都是非常实际的考虑因素，应该用来选择合适的申请工作。这两个工作方式不同的部门能协调吗?在选择过程中必须明确这一点，并使用入围系统进行评估。一种可能是在选定的应用程序中建立两个具有不同用户角色和访问权限的组。然后问题就变成了如何在两者之间共享数据以进行分析方法的转换等。

远程工作触发系统设计更改

COVID-19大流行告诉我们，远程工作需要电子数据和通信。在实验室和分析师家之间发送纸质记录是不现实的，因为必须包括审计追踪条目的元数据。此外，由于数据难以共享，独立系统不便于远程工作。因此，随着工作实践的发展，系统设计必须从独立发展到网络操作。远程审查所有数据和元数据并以电子方式签署报告的能力是实验室实现有效的数据共享和协作的关键驱动因素。

供应商是市场驱动的，如果客户不要求这样的功能，他们就不会被交付。

技术转让和数据共享

两个部门必须进行合作的一个领域是分析程序的技术转让。在理想的情况下，通过使用相同的分析仪器和软件来促进技术转让，以便仪器参数可以与示例数据一起以电子方式转让。这将为接收实验室提供比通常在书面文件中更多的细节。这一过程很容易变成一场车祸，即发起部门将分析报告交给接收实验室。BI和Roche能告诉我们的两个部门之间还有什么更好的合作方式吗?

Markus Dathe博士表示，理想的方法是在两个部门之间共享总体验证。主要工作由分析开发进行，但中等精度涉及质量控制人员在实验室中使用他们的仪器工作。这两个部门是最终验证报告的共同签署人。
另外，Christine Mladek博士建议，接收实验室的一名成员可以在发起实验室工作，以学习和理解程序，并在自己的实验室加速建立，简化转移协议。
两位受访者都认为，拥有相同的仪器数据系统意味着来自开发和验证实验的数据可以很容易地在两个部门之间共享。
理想情况下，两个部门应该使用相同型号和型号的仪器，以帮助转移。Mladek指出的一个问题是，当初始实验室和接收实验室使用不同供应商的仪器时，在试图转移气相色谱(GC)方法时遇到了困难。
罗氏的分析开发在程序转移后为其质量控制同事提供了五年的支持。BI质量控制人员需要访问开发记录，以防质量控制人员在生产中发现杂质并需要通过开发进行验证。因此，持续的数据共享和协作对两个组织的成功至关重要。

对可复制数据的竞争

下载此信息图表到d发现可复制性危机背后的事实指出为什么出版实践使再现性难以实现了解自动化和公平实践如何提高数据的可重复性。
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分析开发:法规提交

分析程序的开发需要探索性的工作，这可能导致进一步的实验或进入死胡同。设计空间的开发，包括识别需要控制的参数和关键质量属性(CQA)，对验证很重要。

来自NMEs分析程序开发和验证的数据和报告，以及来自初始生产验证批次的分析总结结果，用于新产品的监管申报。从两家公司的角度来看，通过质量控制访问这些数据非常重要。

如果需要美国市场的上市许可，FDA将根据合规计划指南(CPG) 7346.832执行批准前检查。⁵在这里，三个目标(商业生产准备、应用符合性和数据完整性审计)都涉及对提交给FDA的数据完整性的评估，如果相关，任何参考数据也在范围内。检查人员需要快速检索电子数据进行审查，因此必须知道电子数据的位置。

质量控制:产品质量评审

根据欧盟和FDA GMP法规，公司必须执行APRs (FDA GMP)或PQRs (EU GMP)。这两种类型的复习有不同之处:

21 CFR 211.180(e)(1):“对具有代表性数量的批次的评审，无论是批准的还是拒绝的，以及在适用的情况下与该批次相关的记录。”¹
EU GMP第1章第1.10条:“所有已批准药品的定期或滚动质量审查，....验证现有工艺的一致性，现行规范对原料和成品的适当性，以突出任何趋势，并确定产品和工艺的改进。这种审查通常应每年进行一次并记录在案。”²

欧盟对PQR的要求更全面，需要大量的数据检索和数据趋势。PQR的需求必须设计到实验室信息学应用中，以便为PQR生成大量电子表格。

Mladek和Dathe提到，他们两家公司都参与了用于处理PQR数据的额外数据库或数据湖的开发。从源系统(如企业资源规划(ERP)和LIMS)提取数据，然后传输到数据存储库。重要的是要理解在传输过程中必须保持数据完整性，以便做出的任何结论都是基于可靠的数据。此外，两位受访者都提到，分析数据的解释需要理解数据含义的分析科学家来审查，而不是不理解数据含义的统计学家。