药物，疫苗和充满希望的未来:探索多发性硬化症研究进展

世界多发性硬化症日认识到数百万全世界受这种神经免疫疾病影响的人这个活动网站对于2022年世界微软日的庆祝活动，人们产生了乐观的共鸣，认为这一天是一个“庆祝全球团结和对未来充满希望”的机会。今年，我们有更多理由相信这种乐观情绪，比以往任何时候都要乐观。

认识多发性硬化症的免疫基础

艾德里安·利斯顿巴伯拉罕研究所(Babraham Institute，总部位于英国剑桥附近)的一位小组负责人很好地解释了这种乐观的前景。他最初学习MS是作为本科项目的一部分。在此后的20年里，利斯顿继续在多发性硬化症领域进行研究，看着科学对这种疾病的理解不断加深。

“我认为最深刻的变化是认识到多发性硬化症是一种免疫介导的疾病，”利斯顿说。多发性硬化症的症状是神经系统的——患者会经历一系列的感觉和运动状况，包括疲劳、麻木、痉挛和无力，以及对肌肉运动或功能的失控。虽然人们一直认为多发性硬化症包括免疫成分，但法国医生让·马丁·夏科特是第一个发现多发性硬化症的人描述这种疾病，注意到患者脊髓中存在免疫细胞——它只是最近免疫介导的疾病已被充分了解。现在已经认识到，神经系统症状是免疫细胞浸润大脑并攻击允许正常神经细胞传导的髓鞘涂层的结果。

这种理解部分来自于遗传学研究的飞速发展。利斯顿解释说，MS的神经症状与其遗传特征相反。从遗传学家的角度来看，“多发性硬化症看起来很像1型糖尿病，或其他任何一种自身免疫性疾病，控制它的基因是相同的，”他说。

这些基因方面的洞见被添加到快速增长的临床前研究中。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在动物身上发现的一种炎症性自身免疫性疾病，模仿ms的疾病过程。这个模型被证明是开发ms药物的必要条件。第一次是在1993年被批准的干扰素β -1b第一个药物能够改变多发性硬化症的进程的干扰素减少通过血脑屏障的免疫细胞数量，显示出了改善多发性硬化症症状的成功。这为采用免疫靶向方法可以帮助患者提供了直接证据。

新一代药物

对一些人来说，这些早期药物被证明是持久有益的，多年后仍然是他们的主要治疗方案。然而，MS药物的开发继续完善免疫系统的靶向性。利斯顿说:“我们现在真正拥有的是药物制造的第二波浪潮，我们有了更复杂的免疫调节分子，我们真的可以针对引起损伤的细胞的非常特定的途径。”这些新药(有23 fda批准从2022年开始，治疗多发性硬化症的药物)效果更好，时间更长。

利斯顿说，与过去相比，今天的MS患者可以期待更少的症状和更长的健康期。85%的多发性硬化患者有复发缓和形式这种病的症状有好有坏20年前，多发性硬化症可能每年都会引起多次复发，每次都有可能导致永久性的功能丧失，而今天，对最新治疗反应良好的患者有望在5年甚至10年内不再复发，利斯顿说:“这让他们的生活远远超出了诊断的范围，这不是20年前的情况。”

这些治疗的重点是尽量减少任何免疫攻击对大脑的损害。我们还能恢复在这些攻击中失去的功能吗?这一领域的研究正在取得进展，尽管速度要慢得多。数据提出了2020年的一项研究表明，一种名为bexarotene的化合物(全面披露:我已经发表了关于这种药物的研究我自己)被证明可以恢复疾病过程中丢失的一些髓磷脂。药物的副作用和有限的临床影响意味着贝沙罗汀不提交批准。修复受损大脑的挑战是意义重大,但这项研究表明，原则上，治愈大脑的髓磷脂有一天是可能的。

预防多发性硬化症的疫苗?

与此同时，其他发现已经指出了一种更早地拦截多发性硬化症的方法，在疾病对大脑造成损害之前阻止它的发展。

一切都始于一种病毒

爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是疱疹病毒的一种相关的与多发性硬化症的研究指出在先前患有传染性单核细胞增多症(IM)(一种由EBV引起的疾病)后，感染MS的风险更高——但“确凿的证据”一直难以确定。

这是因为高达95%的成年人都患有EBV，这是一种非常成功的病毒，在感染宿主后，可以休眠数年。因此，设计正确的研究来测试EBV感染是否会增加你的多发性硬化风险是一个巨大的后勤挑战。然而，今年1月，哈佛医学院的研究人员遇到了这一挑战。使用纵向方法，研究小组收集了美国军事人员的血清样本，这些人被要求在服役开始时和每两年之后提交一份血清样本。

通过存储1000万不同人群的样本，这项研究很容易就能识别出在第一个样本中没有EBV的人，以及在服务过程中出现MS的人。研究表明，35名在入学时EBV检测呈阴性的个体中，除一人外，所有人在发展为MS之前都感染了EBV。

这相当于多发性硬化症的风险增加了32倍。从这个角度来看，多发性硬化症的最强遗传风险因素——包括拥有一组特定的免疫基因——带来了3倍的风险。这种联系是如此强烈，以至于在利斯顿看来，这项研究“结束了”关于EBV是否在ms中起因果作用的争论理论对一些人来说，身体对病毒的反应是错误地攻击大脑的髓鞘，引发了MS的症状。

“难以置信的深刻”含义

利斯顿说，这一发现及其意义“非常深刻”:“我想说，最好的类比是人类乳头瘤病毒(HPV)和宫颈癌。宫颈癌和一些肛门癌主要是由感染HPV病毒引起的。现在这种知识非常长期以来一直存在争议。”

目前，HPV和宫颈癌之间的关联证据确凿，利斯顿说:“大多数携带该病毒的人从未得过癌症。但这让我们能够研发HPV疫苗。通过预防感染，你基本上可以防止癌症的形成。”

如果对EBV采取类似的方法——在每个孩子感染之前都接种疫苗——后代就可以从根本上避免感染ms。这是一个非常令人兴奋的前景。然而，在实现这一现实之前，还有更多的研究要做。利斯顿指出，EBV“不是一种可以轻易攻击的病毒”——它倾向于隐藏在它很乐意在病人的一生中都隐藏在那里。关于如何针对EBV以及在感染和MS症状之间的步骤，还需要进行更多的工作。

MS研究的未来

利斯顿说，目前，任何有兴趣关注多发性硬化症领域进展的人都应该特别关注那些改善现有治疗方法个性化的研究。“我们真的希望能够匹配哪种药物对哪种人有效。在多发性硬化症的情况下，这可能是唯一最重要的事情，”他解释道。目前，患者可以忍受多次复发，同时测试哪种治疗方法最适合他们。利斯顿说，将具有特定背景和疾病进展的患者与合适的药物相匹配的工作可能非常重要。

他提到的另一个令人兴奋的进步是更好的靶向药物的发明。尽管第二代多发性硬化症药物取得了进步，但利斯顿说，就特异性而言，它们基本上是免疫大锤。

“在多发性硬化症患者中，只有0.1%的白细胞是危险的，”他说。但目前的治疗方法只对这0.1%的细胞和免疫系统的其余部分产生影响，这可能会产生极端的副作用。利斯顿解释说，新一代的药物将更好地针对免疫系统的罪魁祸首。一个字段,抗原宽容工作，旨在抑制混乱的免疫细胞的不正确反应，恢复免疫系统的平衡，而不损害它保护我们的身体免受外界威胁的重要作用。

是时候为现在感到兴奋了

Liston对MS研究的未来充满希望吗?“这不仅仅是未来，”他回答说，“实际上，与20年前相比，我对MS的现状相当乐观。”

针对免疫系统的药物可以帮助多发性硬化症患者的承诺已经很好地实现了。利斯顿说:“我们说的不是冷聚变，他们一直承诺在10年内实现无限的能源，并承诺40年，我们说的是一个承诺已经被反复兑现的地方。”他相信，随着药物的改进、更智能、更有针对性，患者将继续拥有更长寿、更健康的生命。

Liston唯一提醒我们的是要控制我们的期望:“我们不会有这种‘尤里卡!’现在有一种药片就能治愈多发性硬化症，但我们将越来越接近于有一种治疗方案对几乎所有患者都有效，而且几乎是完美的。”

这些进步将部分来自于对最新技术的创新使用——利斯顿实验室最近发表了这一成果工作基因疗法被用来编辑大脑中的一小部分细胞。这种编辑导致这些细胞在周围的大脑区域产生一种促生存的分子。这反过来有助于增加大脑中调节性T细胞(Tregs)的数量，Tregs是一种能够抑制破坏性免疫反应的细胞。在动物模型中，寿命较长的treg不仅能够改善ms样症状，还能促进脑损伤的更快愈合。

神经系统疾病往往看起来很棘手，困扰它的是大脑的并发症，以及我们对大脑中生物奇迹如何运作和失效的幼稚理解。但在2022年世界医学日，有很多好消息，至少在脑医学的一个小角落。利斯顿总结说:“对患者来说，这是一个非常有希望的时刻。