利用Glycome癌症疗法

癌细胞的表面经常表达相比,不同类型和层次的糖蛋白健康的细胞,因此有巨大的兴趣作为潜在抗癌的目标。虽然有一些例子候选疫苗的早期研究中,还没有任何来自这些努力。然而,最近的进步表明我们将看到在癌症作者复苏。

glycome癌症的潜力

马克·冯·Itzstein教授是一个领先的化学糖生物学研究员领导的团队发现了抗流感药物瑞乐沙(扎那米韦)。现在,随着作者研究所主任在澳大利亚格里菲斯大学,他是作者的力量应用到研究所的愿景“对抗疾病的全球影响”。癌症是一个高优先级的领域。

“我们已经知道有重大改变glycome(即语言在细胞表面的碳水化合物)当细胞进入一个恶性状态,”他解释说。“此外,由于癌症的进展,进一步发生变化,使肿瘤细胞动员和传播。“这些变化提供癌症细胞的许多优势,如保护免疫系统或动员。描述癌细胞glycomes为新型生物标志物的发现提供了激动人心的机会,有助于早期诊断工具以及不仅药物发现提供了新的方向,但也可能的疫苗开发。”

为开发这一潜力,澳大利亚癌症中心的作者(A2CG)已经建立在研究所内,从而能够进行大规模的研究癌症的作者。“我们坚信,中心和研究所的工作开展将改变我们的理解癌症和在新的诊断和治疗提供令人兴奋的机遇。科学融合已经成为一种常规和作者有很多相似之处的传染性疾病和癌症。异花受精的想法和概念将是一个自然的结果。”

在作者目前的挑战

然而,有一些障碍要克服。一个主要的挑战是确保获得足够well-curated病人标本进行数据收集和分析,冯Itzstein说。“我们需要有很大的耐心材料军团启用统计上显著的结论。在我们学院,我们克服这种通过确保我们与有关clinician-researchers等在医院的人群。”

更技术挑战的全球分析糖蛋白从复杂的生物样本,这是困难的异质性和相对较低的这些丰富有趣的分子。一个新的高亲和力的方法,利用独特的属性糖蛋白可能提供一个解决方案。¹

“我们以前boronic acid-conjugated珠子丰富从全球分析消化酵母全细胞溶解产物糖肤,²”该研究的资深作者解释道,吴Ronghu,乔治亚理工学院的助理教授,亚特兰大,美国。“但这些传统方法的结合亲和力通常不足以捕捉low-abundance物种。”

为了解决这个问题,吴的实验室是两步方法。首先,他们试图提高交互通过评估几个boronic酸衍生品和发现一个(benzoboroxole)允许的最大数量的糖肤的识别。接下来,他们利用糖蛋白的公共财产,那就是绝大多数的聚糖包含多个糖。

”根据这一特性,我们合成聚合物作为平台之间的协同交互青睐导数,benzoboroxole,糖,”吴解释道。“因为benzoboroxole绑定到聚合物分子的数量可以很容易地调整和聚合物提供了结构的灵活性,如果聚糖包含多个单糖,那么多个boronic酸分子与多糖聚合物可以形成很强的互动表现为协同作用。”

使用这种方法,独特的糖肤确认增加的数量和交互强得多,这是至关重要的浓缩low-abundance糖蛋白——通常最相关的疾病。的方法可以用来研究糖蛋白动力学、多聚糖影响蛋白质稳定性和贩卖,和多聚糖影响蛋白质与其它分子的相互作用,如蛋白质或代谢物。吴的实验室还与他人合作比较glycome卵巢癌样品与女性没有疾病。

癌症作者和药物开发

除了这样的探索研究,还有一个在追求glycome开发新的抗癌治疗的目标。

追求一种方法是使用抗体glyco-based出现在肿瘤细胞的抗原表位,如分子Neu5Gc。Racotumomab是anti-idiotype单克隆抗体NeuGc最好无进展,整体存活率与安慰剂比较的随机二期试验非小细胞肺癌患者。³结果预期从一个更大的国际随机III期后续试验。

第二种方法是针对病毒通过特定碳水化合物识别癌细胞。最近,基于这种方法的first-in-class新药进入临床试验。obi - 888是一种单克隆抗体,目标一个鞘糖脂叫环球h .鞘脂类是构成细胞膜脂质分子和被发现在多种肿瘤类型。环球H在1983年首次分离和高度升高在各种类型的癌症。obi - 888已经被绑定显示诱导肿瘤消除癌细胞,招募免疫细胞杀死他们。但它也停止免疫抑制和防止癌症越来越多的血管,所以潜力全面治疗癌症。

最后,而不是使用多糖本身作为目标,一些方法是利用函数的聚糖在癌症细胞生长。冯Itzstein和他的同事开发的其中一个方法,使用“glycoshielding”停止行动的具体carbohydrate-processing酶,heparanase。⁴他们使用多核铂配合物掩盖硫酸乙酰肝素在细胞外基质中,进而阻止了生理需要硫酸乙酰肝素作为底物的相关流程。这包括heparanase酶的作用,血管生成所需。在这一过程中,他们的形象铂药物细胞毒性anti-metastatic利用他们对不同(基质)的目标。

“毫无疑问,我们正处于重大革命的开始理解变化的相关性,在细胞表面糖基化(glycome)各种癌症,”冯Itzstein说。”作者的真正力量将更加意识到当的结果等细胞组学的基因组学、蛋白质组学和lipidomics通过生物信息学给一个更全面的集成视图的健康状态与癌症。”

引用

1。小H, et al .(2018)一个浓缩方法基于协同和可逆的共价相互作用对大规模分析糖蛋白。Nat Commun 9: 1692。doi: 10.1038 / s41467 - 018 - 04081 - 3

2。W et al。(2014)通用化学浓缩方法映射的酵母N-glycoproteome质谱(MS)。摩尔。细胞。Proteom。13日,1563 - 1572。doi: 10.1074 / mcp.M113.036251

3所示。阿方索et al。(2014)一项随机、多中心、安慰剂对照临床试验racotumomab-alum疫苗作为开关维持治疗晚期非小细胞肺癌患者。癌症研究杂志20 (14):3660 - 3671。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 13 - 1674
4所示。皮特森EJ。et al .(2017)反血管增生铂通过多糖定位。化学科学。8 (1):241 - 252。doi: 10.1039 / c6sc02515c