高通量配方微调性能特征的纳米药物的筛选

COVID-19 mRNA的广泛和成功的推出疫苗——支撑脂质纳米粒(LNP)技术——证明了纳米药物的可行性,吸引巨额投资和利息进行进一步的研究。市场继续繁荣发展,最近的科学突破表明现况是有效的药物输送系统。然而,不同配方的筛选大量的能力是必要的为了调整大量的性能特征依赖精确的粒子大小、形状和结构。

自动化系统非常适合这个,可以克服挑战的典型的低吞吐量inp制备方法,哪有,到目前为止,有限的筛选选项。 ¹本文讨论如何嫁给微流体与自动化可以提供必要的控制执行高-吞吐量inp配方筛选以节省成本且及时的方式,以及这种方法如何加快发展新型纳米药物。

纳米的承诺

纳米药物有可能克服许多传统药物的不良特性,包括可怜的药物动力学,限制高生物利用度和毒性,限制其临床应用。 ² 在纳米尺度上,可以针对特定疾病治疗,可以查明并选择性地破坏癌细胞周围的健康细胞而孤独。使用现况作为药物输送系统是一个令人兴奋的方法来提高药物的治疗指数,并验证了技术的可行性的成功LNP-mRNA COVID-19疫苗。

这种方法得到了重大的研究兴趣在药物输送领域,提供关键优于其他方法:现况可以封装一系列有效载荷效率高;稳定药物交付;并帮助粒子进入目标细胞。然而LNP的成功,在于其特定的配方,这可以极大地影响它的属性。此外,纳米医学的目的是为临床应用,这意味着现况必须是一致的和优化的安全、高效使用在人类身上。

研究人员在这个领域追求的最佳配方为每个应用程序将承诺封装生物转化为有效和可行的治疗,无论是一种疫苗,基因疗法或癌症治疗。为此,他们需要能够创建粒子均匀地完美的性能特征。 ³

特殊的粒子

小心工程现况是至关重要的,以确保他们可以执行一系列复杂的操作,包括运输跨越细胞膜和细胞内释放机制,同时保持所有治疗货物完好无损。提供一个最终的纳米生物功效高、现况必须优化性能特征的成功转染人类细胞。大小是一个重要的参数为最优平衡吸收和交付,和表现最佳的配方是在75到95纳米之间。 ^4,5 封装效率(EE)——或“货物装载”——描述有多少生物最终在脂质载体,和EE通常期望的90%以上。 ⁶ 的值为0.2,低于通常认为可以接受的多分散性指数(PDI),它描述了程度的粒子大小分布的非均匀性。 ⁷ 理想的性能标准可以通过改变脂质体靶向nanoformulation的粒子。

追求完美的nanoformulation

LNP的生物功效产品很大程度上取决于系统的优化四个油脂的组件——得脂质、磷脂、聚乙二醇脂质和胆固醇——每个提供独特的功能粒子性能(表1)。 ^1,8 可以改变脂质材料的摩尔比和类型,与多个选项在临床使用的三个类别,为了测试表1中所有的组合,这已经需要至少24个实验。然而,实验的数量突飞猛进在考虑其他因素,可以调整来更好地控制性能特征。这些因素包括货物集中,长度或序列;粒子的电荷比率;以及工艺参数,包括流量、总试剂混合动力学、pH值、类型或浓度的缓冲。

表1:脂类

脂质类型	选项在临床使用
得	sm - 102 MC3 9 a1p9
磷脂	phospholipon - 90 g DSPC
聚乙二醇	DMG-PEG2000年 DOPE-PEG2000年 DSPE-PEG2000年 DSPE-PEG5000年
胆固醇	- - - - - -

巨大的实验空间

确定粒子性能的甜点,少量的每一排列必须合成配方参数。生化的描述每一批然后在筛选运行期间执行,之前选择最有前途的nanoformulations向前。这是一个非平凡过程很大程度上依赖于试验和错误,要求潜在的数十亿的调查。实验过程也必须一致和需求验证过程,导致高成本的材料和消耗品,以及对劳动力的大量需求和时间。-吞吐量较低,人工筛选过程引入大瓶颈在下游分析和描述的步骤。没有自动化,有可能失去完美nanoformulation噪音,和创新可能会阻碍。 ³

自动化和控制配方筛选

在缺乏自动化在下游的筛选过程中,研究人员面临着漫长而昂贵的艰苦的战斗。有一个平台,可以快速集成需求下游加工的控制合成试验nanoformulations,包括自动化的功能筛选步骤和工艺参数的调整。微流控设备可以实现这一目标通过操纵液体千分尺规模,产生可再生的和单分散nanoformulations。这些技术被用来合成现况有更多控制的物理性质,但到目前为止,这种方法未能提供足够的自动化。 ⁹

现有的微流控系统,用于配方筛选,使一次只执行一个实验之前需要手动修改实验参数。然而,现代微流体平台克服这种通过使用自动化,使LNP配方的有效和高效的大规模筛选。最近发展创新平台进入市场,大大加快筛选时间,提供优越的过程的一致性,提高自动化和减少运行成本。这些系统使用96板样本格式- 96实验完成6个小时左右,兼容现有的上游和下游的工作流,允许简单的粒子的各个阶段之间的转移生产。自动清洗实验和可重用的微流控芯片的使用,这些平台提供极大的灵活性,需要很少的用户干预。单个系统可用于流程优化和连续生产,从筛选到扩大无缝转移,让研究人员加快纳米药物的发现阶段。

结论

纳米有潜力改变病人护理,和封装生物材料现在不可或缺的一部分早期基因药物和疫苗的发展。将LNP-based治疗全球市场,研究人员需要考虑他们的速度有多快可以从筛选nanoformulations通过翻译进入诊所,并最终商业化。可靠和可重复合成现况与理想的性能特征,但是没有过高的成本和漫长的发展时期,有一个明确的需要自动化高通量筛选平台,提供出色的控制合成。满足这种需求的新型微流体系统现况的可控合成配方结合自动化高通量筛选配方。这可以加速治疗的发展,依靠lipid-based药物传输机制,推进基因药物和癌症治疗的交付满足紧迫的全球需求。

关于作者:

本Knappett收到MChem学位杜伦大学完成博士学位的纳米颗粒合成和表征在剑桥大学。本在2016年开始为粒子有效工作,发展纳米微粒产品使用微流体技术,覆盖范围广泛的材料类型。本搬到自己的当前位置的科学和应用程序时,粒子作品品牌在2021年推出一个提供者的自动化纳米颗粒合成平台。这个角色需要领导一个团队的科学家指定和测试新的粒子系统工作,为应用程序创建内容和支持客户提供安装和培训,以及售后应用的情况。本和他的团队还运行原则研究的证据证明粒子的系统工作的能力与客户的材料。