COVID-19的免疫反应:病理生理学机制与治疗

COVID-19大流行已进入第二年，并继续造成损失。自2019年12月疫情首次出现以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染了1.53亿年截至2021年5月，COVID-19已经夺去了320多万人的生命。病毒利用血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体，即广泛表达在人体内，进入细胞。因此，尽管它的名字，这种病毒通过病毒组织造成肺部以外的多器官损伤取向以及多方面的病理生理学，包括免疫系统过度活跃,微血管损伤和代谢紊乱。尽管它对所有年龄段都是致命的，老个人特别容易感染新冠病毒，而且随着年龄的增长，住院、重症监护病房(ICU)住院和死亡的风险更高。此外,comorbidities，例如糖尿病以及心血管疾病，也可能使COVID-19患者容易患上严重疾病或死亡，这些情况在老年人中更为普遍。

免疫系统功能障碍一直是一个反复出现的主题和活跃的研究领域大流行。它与COVID-19的许多方面有关，从疾病病理生理学和所谓的“细胞因子风暴”老年人死亡风险较高的根本原因。此外，还有多种调查途径治疗通过免疫系统发展COVID-19。本文将回顾covid -19诱导的细胞因子风暴与老年人免疫功能失调之间的交集，以及利用免疫系统来预防疾病药物开发。

免疫衰老和我nflammaging:煽风点火

尽管COVID-19的病理生理机制复杂，发病途径多种多样，但细胞因子风暴引起的免疫系统亢进是其突出特征。 ” 细胞因子风暴 是一个总称，指的是在不受控制的免疫激活下，包括在接触传染病时，促炎细胞因子的过度产生。 肖恩·x·冷 他是约翰霍普金斯大学医学院老年医学和老年医学部门的教授和老年医学专家。“在COVID-19中，细胞因子风暴表现为c反应蛋白(CRP)和多重反应蛋白的升高 促炎细胞因子 如白细胞介素-6 (IL-6)，与疾病严重程度相关。此外，COVID-19感染会改变免疫细胞谱;例如, 淋巴细胞减少 例如，淋巴细胞(T细胞、B细胞、自然杀伤[NK]细胞)的减少也与疾病的严重程度有关。”

冷博士专注于阐明COVID-19感染的免疫系统特征如何共同增加老年人群的风险。“自大流行开始以来，很明显，高龄是COVID-19各种不良结果的一个重要风险因素，从住院或ICU入院到死亡 插管 ，死亡率或综合得分，”冷解释说。“我们一直有兴趣了解老年人的哪些特征使他们容易受到严重感染。通过我们的努力，我们在COVID-19感染中提出了我们所说的‘免疫假设’。”在大流行之前，冷的研究主要集中在感染期间的免疫，比如慢性感染 巨细胞病毒 感染和 流感免疫 在 老年 人群。“随着我们年龄的增长，我们的免疫系统会经历一个重塑过程 免疫衰老 “这些变化包括初级淋巴组织的功能下降或体积缩小( 如 ，胸腺退化)，降低naïve T和B细胞的产量。同时，T细胞表达CD28(一种共刺激表面受体)减少，损害了它们的功能。此外, 免疫曲目 契约从naïve细胞转移到记忆细胞，这些细胞能够对新的感染原产生免疫反应，而记忆细胞只能识别以前与感染原的接触。因此，免疫系统的适应臂停止正常工作。同时，调节失调也发生在先天免疫中，通过巨噬细胞和树突状细胞功能的下降。

”这种免疫系统功能的崩溃以及能够进行防御的先天和适应性免疫细胞的减少对老年人，特别是老年人具有临床意义虚弱的在最古老的子集(如. .、80多岁、90多岁及以上)。总的来说，他们更容易受到感染，包括SARS-CoV-2，也更有可能遭受不良后果，”冷锋解释道。高龄也创造了一种状态叫inflammaging它是免疫衰老的一个组成部分，以慢性、低度炎症为特征。老年人群中的这种炎症状态有助于许多常见的与年龄有关的慢性疾病的发展，如痴呆症、心血管疾病和残疾。“关于COVID-19感染，这种炎症表型可能会使老年人面临细胞因子风暴和更糟糕的结果。在我们的"免疫假说"中我们认为，首先，免疫衰老使老年人易受影响第二，炎症使他们更有可能经历细胞因子风暴。总的来说，这对老年人群来说是一个糟糕的局面。”冷解释道。

不幸的是,免疫衰老还可能影响疫苗在老年人群中的效力。“虽然疫苗临床试验声称超过90%的疗效，即使在老年人中，他们往往是健康和相对年轻的，即不到80岁。我的假设是，尽管使用了新的mRNA平台，但这些疫苗对年老体弱的患者可能不那么有效。”冷锋警告说。“如果老年人确实感染了COVID-19，基于免疫系统，有几种有前景的治疗方法。最近的研究显示了抗炎糖皮质激素的好处地塞米松。恢复期血浆这种疗法是一种被动免疫疗法，可以从感染者身上传递sars - cov -2特异性抗体，如果及早开始治疗并含有高抗体滴度，也可能是有益的。”尽管随着大流行的继续，对COVID-19患者的护理取得了进展，但冷锋认为，有必要填补该领域的几个知识空白，以进一步改善护理。“我们仍然不知道哪些关键的免疫系统成分对成功抗击SARS-CoV-2至关重要。我们不知道这种病毒在体内复制和传播、破坏细胞并造成损害的关键机制。甚至还不清楚病毒是如何引发细胞因子风暴的，特别是在老年人中，但在儿童中也是如此，所谓的“细胞因子风暴”多系统炎症综合征-c“在极少数情况下。”冷和他的团队继续他们的研究，以填补这些空白，期望他们能够为老年人群提供更好的护理。

免疫系统疗法:传播希望

认识到免疫系统参与COVID-19病理，开辟了寻求揭示机制和潜力的几种调查途径 治疗 目标。 Eric Vivier ，香港大学教授 艾克斯马赛Université 和何 pitaux Universitaires de Marseille 在 法国 有动力专注于这样的研究目标。“大流行确实调动了我们的努力。我们希望成为全球努力解决这一问题的一部分。我们是 免疫学家 并且已经发展出了免疫系统方面的专业知识，并认为我们可以提供帮助，”维维尔回忆起他参与研究的决定。

” 首先，我们需要明确COVID-19患者的免疫特征。因此，我们分析了血液和支气管肺泡灌洗(BAL) 流体 意思是来自肺部的液体，来自患有 新型冠状病毒肺炎 不同严重程度的感染。这包括症状少的患者，即他们几乎没有症状，中度严重程度的患者 肺炎 ，至最严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者。我们感兴趣的是通过检查整个疾病严重程度的患者来确定免疫谱的差异，”维维耶解释了他的方法。“我们注意到CRP和促炎细胞因子IL-6与疾病严重程度相关，以及多种趋化因子，CCL4(巨噬细胞炎症蛋白-1β)， CCL2(单核细胞趋化蛋白1)和CXCL9(干扰素-γ诱导的单因子)。这些细胞因子和趋化因子由髓系细胞产生并影响髓系细胞，这促使我们将注意力转向髓系细胞 补充 系统”。

的 补体系统 (或级联)是先天免疫系统的一个分支，负责感知和清除病原体。该途径的一部分是补体部分C5，它被裂解为C5a和C5b;后者与额外的补体分子结合生成 膜攻击复合体 )，这是一种孔隙形成结构，可溶解病原体(图1)。


图1。膜攻击复合形成。

ca5 绑定 s到其受体C5aR1， mediat 对髓系细胞有强烈的化学吸引和激活作用。“C omplement 过度激活参与炎症和免疫疾病，这很容易让人想起COVID-19严重感染的炎症过程。事实上, 补充组件存款 之前在 肺上皮细胞 有其他病毒感染的病人因此，我们决定在研究中重点研究C5a，”Vivier解释说。他和他的团队继续测量C5a血浆水平，该水平从 paucisymptomatic 中、重度COVID-19患者。这些发现伴随着COVID-19感染逐渐加重的其他关键免疫变化，包括淋巴细胞减少(淋巴细胞减少)，n eutrophilia (中性粒细胞增加)和循环炎症的减少 单核细胞(CD14^低CD16⁺)．“炎性单核细胞的减少可能是因为它们离开循环进入组织，”Vivier解释说。“此外，这些来自COVID-19患者的循环中性粒细胞和单核细胞表达 C5aR1 当它们暴露在重组C5a中时，会产生IL-6、TNF和CCL2。”

当Vivier和他的团队检查COVID-19急性呼吸窘迫综合征患者的BAL时，他们还发现了C5a沉积，证实了他们关于补体受累的假设。此外，患者的BAL细胞因子升高，免疫细胞谱改变，这与健康个体有很大差异。 “这确实涉及到C5a在严重的COVID-19病理生理学中。因此，我们利用了 avdoralimab 这是一种阻断C5a-C5aR1相互作用的抗体，以评估它是否能阻断COVID-19背景下的补体激活。首先，我们发现avdoralimab阻断了c5a诱导的中性粒细胞激活和迁移以及COVID-19患者源性单核细胞的细胞因子产生在体外。其次，在人C5aR1敲入小鼠模型中，avdoralimab也有效抑制c5a诱导的急性肺损伤在活的有机体内。具体来说，它降低了c5a触发的CD45⁺， 嗜中性粒细胞 , 单核细胞免疫细胞 渗透 并改善了肺组织参数。”受这些令人振奋的发现鼓舞，Vivier启动了一项临床试验，在COVID-19患者中测试avdoralimab (NCT04371367)。Vivier也 发表的研究 NK细胞在COVID-19免疫应答中的作用。“我们在自然杀伤细胞上发现了抑制性免疫检查点。这是另一个令人兴奋的发现，因为有耐受良好的免疫检查点抑制剂来利用它们的功能。总的来说，我们知道COVID-19患者需要新的治疗方法，我们希望我们的工作将有助于提高对这种疾病的科学认识。”