外包离子通道测试趋势
简介
离子通道在可兴奋细胞的电活动调节中起着关键作用，在不可兴奋组织中也起着许多附加作用。它们是一系列适应症的重要治疗靶点，包括心律失常、高血压、局部麻醉、疼痛、中风、癫痫、抑郁症、双相情感障碍、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病和糖尿病。离子通道不仅是药物的主要靶点，也是药物安全性的重要指标。事实上，许多因心脏相关不良反应而退出市场的药物已被证明会阻断人类hERG离子通道，从而延迟心脏动作电位的复极化，并可能导致潜在的致命心律失常，称为尖扭转(TdP)。
针对感兴趣的靶点进行高通量筛选(HTS)或先导优化，通过选择性分析确定化合物的靶点特异性，以及检查安全责任/风险评估都是药物发现过程中的关键步骤。近年来，随着第三代自动膜片夹紧(APC)平台在高通量(HT)和高密封电阻下解决电压和配体门控通道的问题，离子通道测试已经有了长足的发展。这些更新的HT APC平台允许按服务收费的提供商为药物发现提供具有成本效益的高质量外包离子通道初级筛选和选择性分析，此外还有基于荧光的分析和低通量的传统(手动贴片)电生理学。
读:自动压片趋势
大多数提供选择性分析的服务提供商都有大量稳定转染的离子通道细胞系，从中组装通道面板。许多服务提供商也对这些细胞系进行了调整和验证，以用于HT APC系统，有些还将其细胞系商业化销售。外包离子通道检测的提供商分为两类:1)专业cro(即提供仅限于离子通道筛查或ADME或动物模型或临床研究或这些活动的任何组合，但不包括整个价值链的提供商);2)单一来源或综合CRO(即提供所有活动的一站式商店)。
2016年7月，HTStec对制药、生物技术和学术界的研究实验室进行了外包离子通道测试的市场调查。该调查由HTStec发起，作为生命科学市场跟踪的一部分，并更新了他们之前的外包离子通道测试趋势报告(2013年5月发布)。主要目标是全面记录外包离子通道初级筛选、选择性分析和安全责任测试的当前使用和潜在兴趣。该调查还调查了获得稳定转染细胞株的途径和未来的购买计划。目的是编写一份关于外包离子通道测试的参考文件，可以直接与HTStec 2013年的报告进行比较。本文包含HTStec市场报告“外包离子通道测试趋势2016”中的部分发现。
它旨在为读者提供对最近市场趋势的简要洞察。它只涵盖了完整报告中详细列出的32个原始问题中的11个。应查阅已发布的完整报告，以查看整个数据集、每个问题的回答细分的详细信息、它的细分和对未来的估计。
离子通道的外包初级筛选
迄今为止，只有少数受访者(32%)外包了离子通道的初级筛查，18%的受访者对未来几年外包初级筛查没有可预见的兴趣。感兴趣的地方，受访者最希望外包给收费服务提供商的离子通道初步筛选平台见图1。这表明自动化膜片钳(APC)是最需要的平台(46%)。其次是荧光分析(例如FLIPR/Hamamatsu FDSS)(19%)，手动膜片钳(16%)，多电极阵列分析(MEA)(12%)，然后是膜结合分析(6%)。相比之下，最常用的离子通道初步筛选平台是基于荧光的测定。
离子通道的外包选择性剖析
大多数(61%)受访者在2016年外包了离子通道的选择性分析，只有少数(9%)的受访者预计在未来几年内不会外包。调查受访者最希望外包给收费服务提供商的离子通道选择性分析平台如图2所示。这表明，服务提供商访问离子通道选择性分析的首选平台是自动膜片钳(APC)(47%)。其次是:手动膜片钳(28%);荧光检测(例如FLIPR/Hamamatsu FDSS) (11%);多电极阵列分析(MEA) (8%);膜结合测定(6%)。
在药物发现过程中，受访者最希望外包选择性分析的阶段如图3所示。这表明，大多数(24%)受访者希望在点击率-潜在客户(潜在客户优化)之后外包选择性分析。其次是:二次/对照筛查后或初次筛查/HTS后(均为15%);“在内部生成一些初始选择性分析结果之后”(14%);“没有固定的阶段，我们想分析来自其他治疗领域的先导化合物”(12%);然后是“何时开始启用IND”(3%)。
为外包离子通道选择性分析选择特定测定的首选方法如图4所示。这表明，受访者在决定离子通道选择性分析时，将目标选择列为他们最喜欢的选择分析方法。其次是按家庭选择，按检测平台选择，然后按治疗区域选择。
在考虑外包选择性分析时最感兴趣的离子通道面板如图5所示。这表明，选择性分析最需要的是心脏通道面板(26%)。其次是心血管通道面板(16%)，然后是疼痛-炎症通道面板(13%)。其他所有小组的利息都低于10%。
图6详细说明了选择按服务收费离子通道选择性概要分析提供者的动机。这表明，受访者将数据质量(例如千兆欧姆与兆欧姆密封数据)视为选择离子通道选择性分析提供商的最大动机。紧随其后的是价格、使用的检测平台和周转时间。被评为影响最小的是“供应商提供下游服务”。
外包离子通道安全责任测试
离子通道安全责任测试调查受访者今天最想外包的方面如图7所示。这表明，心脏离子通道面板测定-自动膜片钳;hERG IC50检测-非glp;hERG离子通道检测是最需要的检测方法(均为41%)。随后进行hERG IC50 - GLP测定(30%);然后是心脏离子通道面板试验-手动膜片钳和hERG筛选试验(均为25%)。最不需要的是干细胞来源的人心肌细胞测定(场电位，MEA，阻抗，IcaICa, L激活剂测定)。
图8报告了最终用户选择离子通道安全责任提供商的动机。这表明，“尖端金标准分析”被列为他们选择离子通道安全责任提供商的最主要动机。紧随其后的是“所提供的测试和分析的综合性质”，然后是“预测心脏风险的专业知识”和“价格”。影响力最小的是“参与综合体外心律失常(CiPA)工作组”。
离子通道测试服务的支出
调查对象在外包离子通道测试服务上的支出情况被分解并显示在图9中。这表明，受访者2016年外包离子通道测试预算的最大比例(29%)用于选择性分析，其次是初级筛选(25%);GLP针对hERG的安全责任测试(16%);其他安全测试(12%);针对hERG的非glp安全责任测试(11%);然后测定是否符合CiPA建议(7%)。
最常用的离子通道测试服务收费提供商如图10所示。这表明Eurofins(33%)是使用最多的离子通道测试收费服务提供商。紧随其后的是Charles River(30%)，其次是Thermo Fisher Scientific(9%)、Aviva Biosciences(4%)、SB Drug Discover(4%)和Wuxi Pharmatech(4%)。所有其他供应商(总计17%)的使用率都不到4%。这种供应商选择不应与真实的市场份额混淆，它不是基于所购买服务的实际价值，而是基于受访者表示在过去12个月里使用最多的供应商。
离子通道测试收费服务提供商提供特定服务的重要性(对提供商选择的影响)在图11中详细说明。这表明，受访者对“选择性分析(仅离子通道)的访问”评价最高，因为离子通道服务提供商必须提供值得考虑的服务。其次是选择性分析(离子通道，GPCRs和激酶);然后分析符合CiPA建议和GLP安全责任测试。被评为最不需要(不需要)的是铅系周围的医学化学(图10)。
结论
上面报告的选定结果表明，自动膜片夹紧是收费服务提供商最希望获得的技术平台，用于离子通道的初级筛选和选择性分析。对外包选择性分析的兴趣大于对初级筛选的兴趣。在药物发现过程中，访问外包选择性分析的首选阶段是hit -to-leads(先导优化)之后。在决定离子通道选择性分析时，按目标选择是最首选的分析方法，心脏通道面板是选择性分析最需要的离子通道面板。数据质量(例如Gohm与Mohm密封数据)被评为选择离子通道选择性分析提供商的最大动机。心脏板自动膜片钳检测、非glp hERG IC50检测和hERG离子通道检测是目前受访者最希望外包的离子通道安全责任检测方面。尖端金标准检测方法的可用性被列为“离子通道安全责任提供商选择的最主要动机”。2016年离子通道测试外包预算的最大比例用于选择性分析，Eurofins和Charles River是使用最多的离子通道测试收费服务提供商。基于一系列分析平台的广泛的经过验证的离子通道选择性分析产品的可用性是影响离子通道测试收费服务提供商选择的最大因素。
总的来说，使用外包离子通道检测服务，特别是选择性分析，是许多药物发现小组的首选选择。然而，CiPA倡议的实施预计将改变非临床心脏安全性评估的重点，通过对化合物对抗多种心脏电流(APC)的评估取代早期hERG评估(non-GLP);心脏动作电位的计算机模拟以及使用干细胞来源的人类心肌细胞测定法(例如MEA)作为一种多细胞测试系统，可以概括人类心脏的生理特性(例如，具有ecg样场电位)。然而，CiPA并不能取代大型动物体内的GLP hERG或GLP体内ECG，这仍然是IND启用所需要的，并且是cro提供的关键服务。这将是有趣的，看看通道内测试服务的外包提供商如何适应不断变化的监管要求和新的体外筛选技术和方法的出现在未来几年。
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