n -亚硝胺污染物的风险评估和专家评审
现有风险评估程序1专家评审对正常的致突变杂质效果良好。2因此，2018年年中在缬沙坦原料药和产品中鉴定出n -亚硝胺杂质，对行业和监管机构都造成了巨大冲击。2当sartan阶层的其他成员也被牵连时;再加上吡格列酮、雷尼替丁、二甲双胍，这显然是一场重大的全球危机。3.
感知的智慧4，5对于这些杂质的形成是，过量的亚硝酸盐在酸性条件下可以形成亚硝酸盐。然后，它可以自由地与仲胺反应，例如二甲胺、二乙胺，它们通常以杂质的形式存在于溶剂和试剂中，6然后分别形成相应的n -亚硝胺，即n -亚硝基二甲胺(NDMA)或n -亚硝基二乙胺(NDEA)。
众所周知，风险评估也可能因已知风险而产生偏差，例如，缬沙坦合成路线中的肼酸形成，掩盖了n -亚硝胺形成的潜在风险。3.美国食品药品监督管理局(FDA)在2019年初强调，尽管他们在2018年3月发布了关于诱变杂质风险评估的指导意见，但“监管机构和行业都没有完全了解NDMA和NDEA是如何在这一特定的制造过程中形成的”。7
印度和中国的GMP合规性持续较差，部分原因是人们对纯粹基于风险的方法感到不安。2，3.n -亚硝胺污染也被确定为在印度大型多用途设施中不合格的清洁做法造成的交叉污染。FDA最近向印度梅兰公司发出了一封警告信，原因是“未能充分清洁与缬沙坦污染问题有关的设备和器皿”。8FDA最近的指导，4欧洲药品管理局(EMA)9如果风险评估确实识别出潜在风险，则需要对产品进行测试并实施控制策略。然而，即使在有大量分析数据支持的全面风险评估的情况下，监管机构也可能不愿接受不存在问题的说法。在坎地沙坦中，四唑环在合成的早期被引入，为下游化学反应提供了充足的机会，通过各种净化过程去除这些有毒杂质。10然而，似乎仍然期望制造商证明所有坎地沙坦药品中没有n -亚硝胺污染。3.
对“缬沙坦”污染问题的最初监管反应是衡量和适当的，即可接受输入(AI)限制。然而，这种反应迅速升级为非常低水平的规避、基于风险的评估/测试和控制策略，即< AI。在美国有20/30 ppb的限制4欧盟提出10% AI，即NDEA < 8.3 ppb。9然而，由于人工智能被视为几乎安全剂量(VSD)，从安全角度来看，要求降低剂量限度似乎没有好处。3.这些ppb方法足够稳健吗?至少有两个报告的实例，其中方法不适合目的。气相色谱-质谱联用法测定雷尼替丁中NDMA的方法存在显著的高估。11其次，由于活性药物成分中残留溶剂的基质干扰，二甲双胍中NDMA的水平被高估了。此外，这些复杂的、非常敏感的方法，如GC/LC-MS/MS (Q3.）.12
亚硝胺无处不在;在环境中，食物、水有显著的内源性形成。我M7 (R1)1表明，“当人类从其他来源(如食物或内源性代谢，如甲醛)接触到的杂质要多得多时，更高的可接受摄入量可能是合理的。”EMA和其他机构从临床角度认为，“理论上的癌症风险很低，而且本身是基于最坏的情况”，对长期健康而言，停用受影响的药物比潜在接触n -亚硝胺的风险更大。因此，在这样的背景下，为什么各个监管机构不愿意接受基于ai的限制;ai是VSDs?因此，当前的监管立场是否适当，是否符合目标?
缩写
| 人工智能 | 可接受的输入 |
| API | 活性药物成分 |
| DMF | 二甲基甲酰胺 |
| 教育津贴 | 欧洲药品管理局 |
| 食品及药物管理局 | 美国食品和药物管理局 |
| gc - MS / MS | 气相色谱-串联质谱法 |
| GMP | 良好生产规范 |
| 质/女士 | 液相色谱-串联质谱法 |
| NDEA | N-nitrosodiethylamine |
| NDMA | N-nitrosodimethylamine |
| 磅的 | parts-per-billon |
| ppt | 兆分之 |
| 房间隔缺损 | 实际安全剂量 |
参考文献
1.我M7 (R1)。ICH指南M7:评估和控制药物中DNA活性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险。欧洲药品管理局。https://www.ema.europa.eu/en/ich-m7-assessment-control-dna-reactive-mutagenic-impurities-pharmaceuticals-limit-potential．当前步骤4版本，日期为2017年3月31日。2021年5月20日访问。
2.Snodin DJ, Elder DP。缬沙坦产品中NDMA (n -亚硝基二甲胺)污染的简短评论。Regul Toxicol Pharmacol。2019; 103:325 - 329。doi:10.1016 / j.yrtph.2019.01.007
3.Elder DP, Johnson GE, Snodin DJ。风险耐受性:亚硝胺污染问题评注。JPharmSci．2021, 110(6): 2311 - 2328。doi:10.1016 / j.xphs.2021.02.028
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5.沙坦类药物中存在n -亚硝胺杂质的教训。欧洲药品管理局。https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines_en.pdf
．2020年6月23日发布。2021年5月20日访问。
6.Allmendinger T, Bixel D, Clarke A, Di Geronimo L.杂质的结转:glycopyrorolate (NVA237)的详细示例。Org。进程Res. Dev。2012; 16(11): 1754 - 1769。doi:10.1021 / op3001788
7.Gottlieb S.， Woodcock J. FDA关于FDA对缬沙坦和ARB类杂质的持续调查以及该机构解决安全问题根本原因的步骤的声明。美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-statement-fdas-ongoing-investigation-valsartan-andarb-class-impurities-and-agencys-steps．2019年1月25日发布。2021年6月12日访问。
8.更新- FDA警告Mylan违反cGMP。美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-pressannouncements-angiotensin-ii-receptor-blocker-arb-recalls-valsartan-losartan#5f16904a2cdfe．2019年11月13日发布。2021年6月12日访问。
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10.伯恩斯MJ，蒂斯代尔A，埃利奥特E，巴伯CG。控制队列:使用基于吹扫计算的mirabilis来了解亚硝胺相关的风险和控制策略选项。组织程序和资源开发。2020; 24(8): 1531 - 1535。doi:10.1021 / acs.oprd.0c00264
11.Valisure公民关于雷尼替丁的请愿书。Valisure。https://www.valisure.com/wp-content/uploads/Valisure-Ranitidine-FDA-Citizen-Petition-v4.12.pdf．2019年9月9日发布。2021年6月12日访问。
12.杨洁，马赞·塔，叶伟，Sommers CD，等。一个警示性故事:二甲双胍中n -亚硝基二甲胺的定量LCHRMS分析程序。aap J。2020; 22(89): 1 - 8。doi:10.1208 / s12248 - 020 - 00473 - w
作者简介
埃尔德博士在泰恩河畔的纽卡斯尔学习化学(理学学士，理学硕士)，然后搬到爱丁堡攻读晶体学博士学位。他是伦敦国王学院的客座教授。Elder博士在各种不同的制药公司(Sterling, Syntex和GSK)有44年的经验。他目前是CMC顾问。
Elder博士是英国药典(专家咨询小组PCY:药学)的成员，英国皇家化学学会(RSC)的研究员和英国联合药物分析小组的前任主席。
他定期就药物开发和给药发表演讲。他发表了160多篇论文，并在科学研讨会上进行了178次外部演讲。他与人合编了两本书寡核苷酸及其杂质的分析表征与分离而且ICH质量指南:实施指南
