癌症生物标记的发展领域

超过十年,癌症生物标记已经预示了其承诺的风险预测、诊断、预后和治疗反应。¹

历史上,癌症生物标志物发现集中在突变基因(认为生殖系BRCA突变或IDH在神经胶质瘤)或过表达蛋白质的存在确定靶向药物是否有效(例如EGFR抑制使用吉非替尼)。

许多研究还集中在血液中发现的分子信号存在的癌症。肿瘤抗原(CA) 125和前列腺特异性抗原(PSA)与其他使用测试来诊断卵巢癌和前列腺癌,分别。最近,检测循环肿瘤DNA的概念通过“液体活检”已经接近临床现实。²

鉴于癌症的复杂性,它可以说是不可能单分子将作为癌症的临床意义的生物标记物。今天,生物标志物发现涉及检测模式,特征或表型可以测量和监控病人的旅程。在这里,我们看一下这两种方法在探索发展的领域。

表观遗传在早期检测分类器

丹尼尔·德·卡瓦略博士在玛格丽特公主癌症中心在多伦多,加拿大,结合液体活检,表观遗传变化和机器学习开发一个血液测试来检测和分类癌症在早期阶段³当可以更有效的治疗方法。

”DNA甲基化是最著名的表观遗传标记,我们知道它可以从一个细胞传递到下一个部门期间,非常稳定,”De卡瓦略解释道。“我们正在试图做的是寻找DNA甲基化配置文件而不是突变概要文件与不同的肿瘤类型有关。面临的挑战是,你有一些每个癌细胞突变,但你有数百万个DNA甲基化网站,所以有很多寻找。”

研究人员解决,这通过使用一个敏感的免疫沉淀反应的方法来捕获所有的DNA携带甲基(methylome)内循环无细胞DNA。这允许他们丰富的循环DNA样本基因的利益,降低测序的时间和成本。然后他们使用甲基化概要文件从不同肿瘤类型训练一种机器学习算法,建立分类器,可以用来检测早期阶段癌症从血液样本。

“这基本上是一个“一针在干草堆”问题成为一个可以解决的”成千上万的针在干草堆”,计算机只需要找到几针定义哪些干草堆针,”De卡瓦略解释道。

他们已经表明,该分类器工作~ 380名患者的样本,现在收集血液样本几千人与不同的肿瘤和匹配控制进一步验证他们,之前测试血液测试作为早期检测工具。“最初我们将专注于高危人群,谁可能有遗传突变等BRCA说:“卡瓦略。“如果这项技术被证明是足够准确和敏感的我们可以开始看使用方法更广泛的人群。我们还需要做更多的独立验证之前,我们可以使用这种方法作为一个癌症早期检测测试”

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生物标记物预测非均质性

在澳大利亚,Jeremy Nicholson博士采取了不同的方法。新主任澳大利亚国家现象学中心(ANPC),他的目标是优化病人旅行通过代谢表型治疗反应的生物标记物。他认为,癌症生物标记领域已超越了疾病的分类,我们需要更好的标记和模型预测风险和结果。

“有相当的发展潜力癌症分层生物标记对许多肿瘤类型,但尚未被满足的医疗需求的关键是要理解肿瘤异质性和对治疗的反应,”他解释说。“技术像iKnife实时手术诊断⁴和解吸喷雾电离质谱(DESI-MS)成像⁵研究肿瘤异质性的方法将是非常重要的工具在实际临床世界。”

另一个应用程序的代谢表型出现他相信潜力尚未开发的临床使用pharmacometabonomics预测抗癌药物疗效和毒性。以前,药物基因学被用来预测人们对治疗的反应不同。但这只是故事的一部分。药物效应的变化还受遗传影响不仅营养状况,肠道微生物群,年龄、疾病和病人是否服用其他药物与癌症治疗。尼科尔森(和其他人)已经成功地应用这种模型方法患者化疗反应。⁶

”另一个新兴的领域是在理解发生过程中微生物的作用,特别是在胃肠道和肝脏肿瘤,”Nicholson说。“我们希望代谢表型是非常重要的,一个强有力的预测预后和治疗反应。“ANPC,他们正在研究人类在“总环境”——专注于基因、生活方式和饮食交互,创建疾病风险和与他们的代谢表型。

“个性化的进步会对个别病人的护理诊断和实时监控而不是一些通用的临床代谢测试的发展,”他说。“这需要一个不同的思考方式代谢表型出现。”

从单一的标记到复杂的模式

多年来,生物标志物的研究都集中在寻找基因签名或over-abundant分子在肿瘤样本的存在。在某些情况下,这被证明是成功的,如发现异柠檬酸脱氢酶(IDH)在神经胶质瘤突变为IDH-targeting药物作为生物标志物。但这些例子是罕见的,复杂的癌症表型表明需要更复杂的模型和标记真正在癌症治疗的临床影响。

引用

1。路德维希JA和温斯坦约。生物标志物在肿瘤分期、预后和治疗选择。自然评论癌症2005;5:845 - 856

2。Wan JCM,宏伟的C, Garcia-Corbacho Jet al。液体活检来的年龄:对循环肿瘤DNA的实现。自然评论癌症2017;17:223 - 238

3所示。沈SY, Singhania R, Fehringer Get al。敏感的肿瘤检测和分类使用血浆DNA methylomes游离。自然2018;563:579 - 583

4所示。Balog J, Sasi-Szabo L,金罗斯Jet al。术中组织使用快速蒸发电离质谱鉴定。科学。Transl。地中海。2013;5:194 - 193。

5。Takats Z, Strittmatter N,麦肯齐JS。在癌症研究中环境质谱。阿德癌症Res。2017;134:231 - 256。

6。克莱顿助教,Lindon JC, Cloarec Oet al。Pharmaco-metabonomic表现型和个性化药物治疗。自然2006;440:1073 - 1077

乔安娜•欧文斯博士是一个基于自由撰稿人和编辑,在英国