全球推动COVID-19疫苗

在世界范围内,研究人员正在竞相开发疫苗SARS-CoV-2,导致COVID-19的病毒,给世界带来了社会和经济停滞。有42个候选疫苗目前临床评估,¹在临床前测试,²包括基于灭活病毒疫苗、蛋白质亚基,信使rna,质粒DNA和non-replicating病毒载体,使用各种各样的运载系统。^1、2许多不同的政党在科学界正在努力研制一种疫苗——从科学家职业生涯献给冠状病毒的研究,专家疫苗设计来自学术界和产业界,那些在其他学科有重定向他们的努力应对这一全球卫生威胁。在本文中,我们见到的一些球队在这项努力的最前沿。

抗原的工程师

在McLellan实验室德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员一直在悄悄地在冠状病毒自早期的严重急性呼吸系统综合症(“非典”)和中东呼吸道综合症(即)在2003年和2012年发生的流行病。现在,工作的基础正在形成的输出至少三COVID-19候选疫苗的临床试验。他们使历史上最快的一种疫苗的发展奠定基础,仅仅66天,当病毒的基因组首次出版。

团队的研究侧重于糖蛋白的结构峰值COVID-19使用进入人体细胞,许多疫苗的开发的目标。飙升pre-fusion和post-fusion构象存在,和一个成功的疫苗需要目标pre-fusion形成之前就内化进入细胞。

“人们多年来一直在研究这些蛋白质,”丹尼尔Wrapp解释说,研究生在McLellan实验室。“直到高分辨率的出现低温电子显微镜(低温电子显微镜),你可以只看个人领域,它没有告诉我们如何将这些蛋白质是机器在他们真正的生物学背景下表面上的病毒。”

配备完整的飙升的精密结构蛋白SARS-CoV-1 (SARS)负责和MERS-CoV(即负责),博士后博士在实验室叫王Nianshuang测试突变他以前设计(使用另一个名为HKU1作为模板的病毒)的峰值病毒,并发现他可以成功“主食”“非典”,即冠状病毒峰值pre-fusion形式。

“一旦COVID-19病毒的序列是1月14日发布的我要翻译那些工作稳定突变(称为S2P)到新的序列,“Wrapp说。“因为我们曾在类似峰值蛋白质在过去我们可以从蛋白质一天净化低温电子显微镜结构。”

研究结果发表在科学, ³和稳定各疫苗抗原正在尝试交付结构:从信使rna和DNA疫苗,使身体制造稳定蛋白质本身,给别人提供合成抗原现成的。现在,这个团队开发了一种更有效的抗原。⁴“早期我们注意到的一件事是,尽管这两个关键突变能够稳定SARS-CoV-2飙升,我们没有看到显著增加蛋白表达我们看到SARS-CoV-1和MERS-CoV”Wrapp说。“所以,我们设计一些额外的稳定突变更具体的蛋白质产生抗原称为HexaPro SARS-CoV-2飙升。这提高了10倍比S2P抗原表达和增强稳定性。“已经有兴趣使用新的抗原作为疫苗候选人和团队也用它来产生中和性抗体的潜在疗法的人SARS-CoV-2萎缩。“多年来我们一直在研究这些蛋白质每天“Wrapp说,“但现在是一个真正的高度的紧迫感。我们都觉得如果我们能够有助于疫苗或治疗,那么现在是时候采取行动,帮助以任何方式我们可以。”

推进发展冠状病毒疫苗和疗法

八隅体系统的利用率,使实时label-free亲和力测定分析,动力学,蛋白质浓度。使用microfluidic-free系统与96 - 384微型板块纯化或原油样品使它明显比其他比较技术更简单和更快的设置。这导致容易访问数据与高特异性和减少工作量的研究员。下载这个应用程序注意发现分析技术用于帮助开发疫苗和疗法SARS-CoV-2以及这些方法也可以用来分析病毒生物学观察不同的菌株。

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猎人的目标

COVID-19情况下开始循环,世界各地的实验室必须关闭。但许多研究小组看到了机会,主对战胜病毒的研究。马克Yarmarkovich博士就是其中之一。他的团队的研究在费城儿童医院(切)关注使用计算工具发现肿瘤特异性分子癌细胞通常看不到的免疫系统。⁵

“我们已经建立了一套工具,在识别肿瘤特异性非常有用的目标,我们看到了一个机会重新部署这些确定目标的冠状病毒,“Yarmarkovich说。“大多数当前病毒的目标的蛋白质,但我们想看看更广泛的高度保守的区域参与病毒复制的生命周期。这些都是真的不容忍任何突变基因从一个冠状病毒转移到另一个,所以我们希望未来的冠状病毒暴发也将这些基因完好无损。”

识别目标的团队也开发工具与另外两个关键的参数:那些将刺激免疫系统的双臂(激活抗体和t细胞反应)和那些有限大与人类健康的组织。

“每个人都有一组不同的六个人类白细胞抗原(HLA)基因决定哪些部分的病毒(或肿瘤)对免疫系统,可见“Yarmarkovich解释道,“这复杂的能力来创建一个疫苗诱导t细胞的反应要在众多的人口。我们的算法基本上包含了所有最常见的HLA等位基因覆盖大多数人口,并询问不同地区的病毒基因组看到这将是最明显的免疫系统尽可能多的人。”

最后计算工具评估病毒性基因与人类基因的相似性可能提出的HLA:“我们适应一个工具为癌症研究开发的识别区域的高度不同的人类基因的病毒,我们发现一些地区COVID-19基因组非常类似于人类基因HLA提供的。“这是重要的原因有两个,Yarmarkovich说。“首先,危险在于,如果你对这些地区引发免疫反应,就会引起自身免疫反应在其他组织。其次,是“教育”胸腺中T细胞无电抗自我,所以有诱导免疫反应的可能性更大区域的病毒高度不同的自我。”

的工具被用来识别部分包含的病毒疫苗构造优化最大免疫表现在人口和驱动记忆免疫反应。⁶“疫苗由12到16 33-amino酸区域,我们可以预测是覆盖99%的人口在演示杀手T细胞和辅助T细胞约占人口的90%,“Yarmarkowitz说。“我们最近收到第一套从老鼠免疫数据显示一个健壮的诱导T细胞和中和抗体。现在我们打算扩大其他HLA基因的菌株。最终,我们正在构建一个数据集,我们希望将使人类的试验性新药临床试验。”

第二代创新者

当别人正在竞相开发第一个终点线COVID-19疫苗,杰伊·埃文斯博士和他的团队已经在下一代。埃文斯的团队拥有超过20年的经验,开发疫苗,从葛兰素史克公司在2016年建立转化医学中心蒙大拿大学的。他们专注于现有疫苗更好——专攻佐剂和交付系统,导致更持久响应和更好的人口覆盖率。

“我们假设下,像大多数病毒,会有机会因为免疫力减弱或需要更大广度佐剂可以提供的保护,”埃文斯解释道。“我们把SARS-CoV-2抗原-峰值和受体结合域和我们测试他们不同佐剂和疫苗交付制度。”

团队使用不利于系统自1980年代以来他们一直使用。“我们有图书馆的佐剂和独特的交付系统驱动不同的免疫反应是预设和准备好了,”埃文斯说,“所以我们立即进入免疫接种小鼠模型,测量抗体和t细胞反应找到最好的组合。

领先的组合正在评估模型进一步挑战Florian克雷默博士的实验室伊坎在纽约西奈山医学院,也提供了SARS-CoV-2抗原被测试。“挑战模式将评估疫苗的有效性和安全性在动物模型中接触SARS-CoV-2后,“埃文斯解释道。

一旦数据模型的挑战是,团队将与美国国立卫生研究院的分享这个,资助他们的研究,作出决定采取进一步进入临床试验的疫苗。“到明年初,我们会得到一个初始阅读如何有效的当前疫苗三期试验中,我们会知道需要改进,”埃文斯说。“正在测试我们的一些佐剂与奥弗莱维博士在波士顿儿童医院关注疫苗的“边缘的生活”——免疫功能不全的人非常年轻还是老了。“埃文斯计划需要调整自己的辅助方法的存在(非常年轻和老人)。“但愿,第一代疫苗效果特别好,给长期终身免疫,”他说,“但这种情况不会发生,我们要做好准备。”

引用

1。草案COVID-19候选疫苗的景观。世界卫生组织。2020年https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines发表 。2020年10月14日通过。

2。 Jeyanathan M, Afkhami年代,Smaill F, et al。COVID-19疫苗免疫因素的策略。Nat Immunol牧师。2020;20:615 - 632。doi: 10.1038 / s41577 - 020 - 00434 - 6

3所示。 王Wrapp D N, Corbett KS, et al . 2019 -低温电子显微镜结构ncov激增十二构象。科学2020;367:1260 - 1263。doi: 10.1126 / science.abb2507pmid: 32075877

4所示。 谢长廷CL,戈德史密斯JA肖布JM,等。基于结构设计prefusion-stabilized SARS-CoV-2峰值。科学2020;369:1501 - 1505。doi: 10.1126 / science.abd0826

5。 Yarmarkovich M, Farrel Sison, et al .免疫原性和免疫沉默在人类癌症。Immunol前面。11:69 2020;doi: 10.3389 / fimmu.2020.00069

6。 Yarmarkovich M,沃灵顿JM, Farrel et al .识别SARS-CoV-2疫苗抗原表位预测诱导长期人口规模的免疫力。细胞医学报告2020;1 (3):100036。doi: 10.1016 / j.xcrm.2020.100036