在药物发现理解靶蛋白相互作用的重要性

你不舒服,你去看医生,他们开出一个医学…,你把它。但如何是这药有效果吗?它的作用机理是什么?药物展览通过特定的蛋白质目标相互作用的影响。

但是在某些情况下,可能没有可用的治疗。在大约30%的情况下,药物在临床开发失败,毒性,这可能是由于“脱靶”绑定——通常是罪魁祸首。

首席执行官安德鲁•林恩射流分析讨论了蛋白质目标交互理解如此重要的原因,研究人员面临共同挑战当试图确定这些相互作用,药物之间的关系上,触动“流失率”危机和药物的脱靶效应。

劳拉·兰斯顿(LL):你可以讨论在药物发现中理解蛋白质目标交互的重要性,不知道你的目标的含义?

安德鲁•林恩(AL):了解蛋白质- - - - - -目标的相互作用是至关重要的,我们谈论的是找到一个拯救生命的药物/治疗的区别和浪费数亿美元研发药物的作用机理。

杰森Sheltzer集团近期的一篇论文显示,十抗癌药物在临床试验中有一个完全不同的作用机制从一个最初归咎于他们。简单地说,当蛋白质的目标每个癌细胞的药物被撤,该集团预计药物停止工作。但他们发现,药物继续正常工作,因此必须通过非目标绑定。

这是至关重要的,因为这意味着可能有更多的药物,通过非目标绑定;这也意味着许多其他药物候选人此前忽视可能无法识别的承诺。T他的问题将变得更加尖锐的研究扩展到条件与阿尔茨海默病等困难的目标。

我们发现的方式行动的确切机制之间的蛋白质和潜在的药物候选人需要更好的技术来描述目标和非目标交互。我们不能发现新的信息完全依赖技术,达到了几十年。

噢,药物发现研究人员面临的挑战是什么,当试图识别靶蛋白相互作用?

艾尔:药物发现和开发是一个长期的、复杂的和昂贵的过程和高度不确定性的一种药物是否会成功。两个最大的挑战:首先,不了解许多疾病的病理生理学,神经退行性疾病等,这使得目标识别具有挑战性。第二,缺乏有效的诊断和治疗性生物标志物来客观地检测和测量生物状态。

这两个挑战的核心是能够描述protein-drug目标交互。不幸的是,研究人员使用的方法目前做这个研究是过时的。

一个例子可以看到当科学家试图描述交互涉及内在无序蛋白质(idp)等的与帕金森病有关。目前的表征方法修改蛋白质通过修复表面或把它们在人工环境。所以,毫无疑问,许多药物都是伟大的目标蛋白质与这些修改但是非常不针对这些蛋白质一样存在在活的有机体内——解决方案而不是拴在一个人造的表面。

这就是为什么我们正在构建的新工具和方法研究人员更准确地描述绑定事件解决方案:更好地了解药物与蛋白质的目标在他们的原生环境。

你:什么是微流体扩散分级和如何衡量这个蛋白质相互作用的亲和力?

艾尔:微流体扩散分级(MDS)描述蛋白质和基于交互的解决方案的大小(或者更确切地说水力半径)蛋白质和蛋白质复合物在微流体层流扩散。描述解决方案避免文物从表面或矩阵;收集信息的大小至关重要的见解化学计量学,和不相干的绑定,寡聚化和折叠。

MDS可以用来衡量亲和力通过跟踪的变化大小在不同浓度的蛋白质结合。复杂的大小也可以给一个强大的指示蛋白质形成蛋白质目标是否在预期的大小(目标绑定)或复杂的东西完全不同或意想不到的大小(非目标绑定)。主要MDS的额外的好处是,由于没有表面或矩阵,它可以用来描述绑定涉及困难的目标,如内在无序蛋白质和膜蛋白。

噢你能讨论药物之间的关系“流失率”危机和药物的脱靶效应?

艾尔:由于毒性化合物失败率在人体试验是非常高的。最近从排名前20位的制药公司援引毒性的原因,2005 - 2010年,82%的药物被拒绝在临床前阶段和阶段2的35%。总的来说,关注周围的毒性多达30%的药品消耗占发生在临床的发展阶段。

对许多潜在的药物,毒性是由于脱靶绑定。采用新的方法来描述药物候选人在本地绑定蛋白目标条件下,我们可以更有效地识别非目标绑定。这可能有助于节省数十亿美元的开发成本和减少我们目前面临的流失率。

我目前有非常有限的成功有效的治疗阿尔茨海默氏病的发展(广告)。你能联系上的一些“成功”,突出广告的兴趣的分子以及与他们的研究的挑战。

艾尔:最近的一个成功是种抗体药物,aducanumab。生原体进行了临床试验的数据后,他们发现暴露于高剂量的Aducanumab下降减少临床病人表现出阿尔茨海默病的早期阶段。

aducanumab如果得到批准,将成为第一个治疗减缓认知能力的衰退伴随阿尔茨海默氏症。这一个巨大的一步,一个急需的病人和他们的家属希望的来源。

但aducanumab不治愈阿尔茨海默氏症。一个重大挑战阻碍进一步的发展广告药物是能够理解通过哪种候选药物的作用机制与目标。淀粉样蛋白-β是一个特别difficult-to-characterize肽,甚至aducanumab没有很好理解的作用机制。任何能够描述如何突破或其他阿尔茨海默病药物与困难的目标将是药物开发的一个重大突破。

然而,绝大多数的老年痴呆症患者不携带疾病的遗传变异居多,我们不知道为什么在他们的大脑淀粉样蛋白聚集。

由此可见,不会有一个原因,而是许多原因。因此,普遍的共识是不会有一个神奇的药物,它能治疗阿尔茨海默氏症。

安德鲁·林恩与劳拉·伊丽莎白·兰斯顿说,高级科学作家、技术网络。188金宝搏备用