嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞疗法使患者的T细胞对肿瘤细胞显示转基因受体蛋白质,导致绑定和破坏。这种疗法已经走了很长的路自成立以来在1980年代末由免疫学家变色龙Eshhar在以色列魏茨曼科学研究所的。在2017年第一个CAR-T疗法,专注于B细胞恶性肿瘤,经美国食品和药物管理局(FDA)。这些疗法改变了治疗对血液恶性肿瘤进行景观,但遭受几个重大缺陷:

• CAR-T疗法可以诱导细胞因子释放综合征(CRS),一个潜在的致命的和快速释放细胞因子
  
  
• CAR-T细胞主要是蒸馏的癌症患者的血液细胞,经过连续轮化疗之前,病人的T细胞可能减少功能
  
  
• 制造成本和制造这些自体CAR-T治疗所需的时间限制病人访问这些极其昂贵的治疗
  
  
• 威胁生命的风险graft-vs-host-disease (GvHD)供者T细胞识别病人的外国和攻击主机、防止供者T细胞的使用不广泛的基因编辑策略
  
  
• CAR-T疗法在设置除了血液恶性肿瘤疗效有限。¹

自然杀伤(NK)细胞有可能解决这些不足的T细胞和模式正在成为一种安全、有效的治疗一些难以治愈的癌症。²确定在1970年代中期,NK细胞被描述为一个单独的类可以自发的淋巴细胞,或自然,杀死肿瘤细胞。此后的几年里,科学界关注病毒感染的重要角色。直到最近他们的角色在肿瘤免疫生物学回到前列。

与T细胞,它有一个相对有限的受体识别肿瘤细胞,NK细胞表达多种独特的受体,包括NKG2D是致癌的压力,广泛承认,CD16肿瘤特异性抗体结合,以及许多其他T细胞通常不表达。被这些受体触发后,杀害途径利用T细胞NK细胞非常相似,即、穿孔素和Granzyme-mediated细胞毒性,因此,两者之间的力量杀死细胞类型非常相似。然而,集NK细胞除了T细胞是不同的能力除了简单地杀死肿瘤细胞。NK细胞是健壮的生产商的关键细胞因子如IFNg极化下游免疫反应,和趋化因子Xcl1 Ccl5,可以招募其他细胞的免疫系统,如树突状细胞、肿瘤微环境和更广泛的抗肿瘤反应的“启动”整个免疫系统。

虽然我们理解这些细胞的临床效用仍处于起步阶段,许多激动人心的方法现在正在测试,包括诱导多能干细胞(iPSC)派生的NK细胞,扩大脐带血或成人donor-derived NK细胞和NK细胞记忆,保留之前激活的表观遗传特征,可以更迅速地应对未来的刺激。在这里,我们讨论这些NK细胞疗法的潜在好处。

NK疗法:安全的和普遍

通过广泛的临床测试,NK细胞疗法已被证明是非常良好的。他们没有与CRS或神经毒性有关,临床上严重并发症CAR-T疗法,使用时,不要诱导移植物抗宿主病在一个无与伦比的设置。NK细胞,因此,代表一个重大安全改善t细胞疗法,同时仍然是有效的在一个广泛的癌症,并可能使患者的治疗,否则无法容忍t细胞疗法。

这种增强的安全性使更多的可能性为NK细胞——包括使用NK细胞的能力从一个万能供血者。因为NK细胞不导致移植物抗宿主病,捐赠者NK细胞不需要匹配一个收件人。NK细胞的功效似乎改善无与伦比的设置,可能由于改变交互的吉珥(杀手细胞Immunoglobulin-Like受体)与HLA(人类白细胞抗原)。避免耗时的匹配是非常有利于癌症病人,对他们来说,每一分钟都很重要。

病人可访问性

增强的安全性的NK细胞打开一个额外的令人兴奋的可能性:我们“银行”血供以后使用,NK细胞可能是“倾斜”和作为“现成的”治疗使用存储在癌症患者——环球和珍贵的O -血液解冻和注入到任何癌症病人。

要启用现成的工具,有几个需要解决的挑战。NK细胞理想情况下,应该扩大生产许多剂量的NK细胞从一个捐赠者捐赠。NK细胞大量繁殖的最佳方法,同时保持其抗肿瘤功能是一个活跃的研究领域。此外,NK细胞不容忍冻结以及其他类型的细胞,这一直是该领域的重大挑战。这两个问题应该解决,大量强大的抗肿瘤细胞的生成,可以廉价地生产和注入到任何癌症患者,根据需要,将彻底改变癌症治疗。

实体瘤治疗

一个伟大的未满足的医疗需求在癌症病人的治疗无法应对检查点(即。,PDL1 PD1 CTLA4等等)的抑制作用。尽管许多机制可能缺乏应对检查点抑制,T细胞反应的一个重要机制是肿瘤逃避通过HLA。immunoediting确实是一个行之有效的癌症的标志,和60 - 90%的癌症失去或下调HLA,可能增加一个百分比检查点免疫压力后的治疗。³

NK细胞是由HLA的表达抑制的,并且可以被认为是一个平衡T细胞逃避。所以,当肿瘤表达下调HLA逃避t细胞反应,他们让自己更容易NK细胞死亡。因此,这些病人治疗失败检查点,在许多肿瘤类型,可以丰富潜在NK反应,使它们适合NK细胞治疗。

此外,许多实体瘤迹象已经批准IgG1单克隆抗体可用(例如,艾比特思®(西妥昔单抗),头部和颈部癌症,和赫赛汀®(曲妥珠单抗)乳腺癌。由于CD16表达式,NK细胞可以使用这些抗体作为“桥”,以提高它们的识别和杀死癌细胞。⁴领域透彻,急救员对这些疗法通常有自己的高度活跃的NK细胞——可能的NK细胞过继转移万能供血者填补这个角色因为病人不已经高度活跃的NK细胞?

NK细胞承诺几个强大的优势T细胞作为细胞治疗,包括安全、普遍性、在免疫治疗病人访问和分化的作用。意识到这种潜力的最好方法是目前未知,和更多的机会仍然识别最好的NK细胞疗法,包括通过选择最优的捐助者、细胞来源或选择性地诱导更积极的NK细胞表型。一个令人兴奋的即将到来的临床数据从几个不同的方法会告诉潜在的NK细胞是否可以实现。

引用:

1。 Stoiber年代,Cadilha提单,Benmebarek先生,Lesch年代,Endres年代,小鬼美国限制在设计癌症治疗的嵌合抗原受体。细胞。2019;8 (5):472。doi: 10.3390 / cells8050472。

2。 秃头T, Krummel MF,史密斯MJ,巴里KC。NK细胞癌周期:NK细胞免疫疗法的进步和新的挑战。Nat Immunol。2020;21:835 - 847。doi.org/10.1038/s41590 - 020 - 0728 - z。

3所示。 山茱萸,Mimpen IL, Nierkens s MHC类癌症:差别我对这些潜在机制和潜在的癌症免疫治疗的目标。癌症。2020;12 (7):1760。doi: 10.3390 / cancers12071760。

4所示。 Gauthier M, Laroye C, Bensoussan D,布拉绸C, Decot V。 自然杀伤细胞和单克隆抗体:两个合作伙伴成功对肿瘤细胞抗体依赖的细胞毒性。暴击Onc牧师/血红素。2021;160:103261。doi: 10.1016 / j.critrevonc.2021.103261。

阿布t作者:

瑞安·沙利文是副总裁和NK研究主管Wugen,公司开发一个一流,现成的扩展内存NK细胞治疗实体肿瘤。