合规之路:如何确保GxP实验室的法规合规

在任何GxP受监管的环境中工作时，都必须确保数据完整性和法规遵从性。监管部门的检查现在特别关注数据的完整性，并就这一问题发布指导意见^1、2．2019年FDA合规计划指南(CPG) 7346.832的预批准检查(PAI)更新列出了检查员可以重点关注的受监管实验室中可能导致数据伪造的特定领域和活动^3.．监管指导文件和新的GAMP设计数据完整性良好实践指南中的重点⁴是在软件应用程序中使用技术控制，以确保法规遵从性和数据完整性。

在本文中，我们将回顾如何评估实验室的工作流程，识别弱点和实施数字解决方案，从而简化流程并使法规遵从成为更容易的目标。

Déjà vu重演

今年早些时候，我发表了一篇关于实验室信息管理系统(LIMS)如何帮助确保数据完整性的文章⁵概述了一些应采取的技术控制措施，以确保数据的完整性和符合ALCOA+原则。它概述了三个通用自动化原则:

1. 在起始点进行数据采集
   总是接口仪器来获取分析数据
2. 永远不要转录数据
   所有数据必须在系统之间以电子方式传输，以避免转录错误
3. 知道数据存储在哪里
   这可能涉及位置和文件命名约定，以便轻松检索数据

扩展这些原则，我讨论了LIMS实现的以下领域:

• 废除纸:如果保留，纸质文件将创建一个不需要的混合系统
• 界面工具:这是为了确保以电子方式获取数据
• 自动校准检查:这确保仪器适合在分析当天使用
• 屠杀电子表格:电子表格通常需要打印和手动数据输入以及转录错误检查。把它们切掉可以简化这个过程。
• 电子工作电子签名的使用在这里有所帮助
• 独特的用户:所有用户必须拥有自己的用户身份，并拥有不产生利益冲突的访问权限，例如分析师与管理员的访问权限
• 使用审计跟踪:充分的审计跟踪有助于监视数据的更改，如果允许，还可以监视数据的删除

这些原则是否适用于受监管的实验室中的其他信息学解决方案?是的，他们可以，我们将通过三个匿名案例研究来证明这一点。

评估和消除数据漏洞

在讨论实验室信息学的案例研究之前，我们应该概述数据过程映射是确保实施新系统或评估操作系统的数据完整性的最佳方法。在这里，映射流程中的数据流(即输入、转换和输出)，并评估记录的漏洞。例如，如果一个应用程序将数据存储在本地硬盘驱动器的操作系统目录中，漏洞可能是硬盘驱动器故障、应用程序背后的数据访问能力或数据删除。这导致了风险评估和技术控制的实施，以消除风险，例如数据获取，以安全的网络存储，用户只能通过信息学应用程序访问。在本文介绍的两个案例研究中使用了数据流程映射，以消除数据漏洞并改进业务流程。

数据流程映射

• 计算机化系统中的共享用户身份要求各个用户帐户将工作归属于特定的人
• 包括电子表格在内的文件存储在独立工作站上的目录中，需要更好的保护，以防止更改、潜在的丢失和时间旅行。这需要将工作站联网，以确保安全的时间同步以及数据存储在弹性和安全的网络驱动器上。

数据流程映射尤其重要，因为FDA现在要求在2020年7月发布的两封警告信中识别硬件和软件漏洞^10、11．

案例研究简介

我们将侧重于在应用程序中使用技术控制，重新设计一个流程，以消除纸张和使用电子签名。不考虑使用程序控制对现有实现进行短期补救。为了确保成功，实验室必须评估任何信息学应用，以证明软件可以支持他们提出的过程。

案例研究1:色谱数据系统(CDS)

• 有三套电子记录(cd和两个电子表格文件)
• 三种混合系统，其中电子记录必须与相应的纸质打印输出相匹配
• 电子表格没有监管审计追踪功能
• 需要多个手动数据输入，因此需要进行转录错误检查

考虑到计算系统适宜性测试(SST)参数以及使用样本权重和稀释率进行最终结果计算是任何CDS应用的标准功能，本实验室的这一过程的演变令人惊讶。数据流程映射识别了主要的数据完整性漏洞以及流程改进。

通过将CDS连接到LIMS以下载用于分析的样本标识和样本权重，可以进一步提高数据完整性和业务效率¹²．

案例研究2:自动化传统湿化学

我们的第二个案例研究涉及一个湿化学实验室。传统的湿化学分析可以通过使用与仪器数据系统相连的智能仪器，如天平、自动滴定器、pH计和熔点仪来实现自动化。这种自动化方法使用每台仪器的屏幕作为数据系统的终端。

仪器数据系统由分析仪器供应商提供，是一个最早安装并经过验证的仪器接口和数据库平台。然后，根据实验室的需要，指定、开发和验证各个自动化工作流程。如果工作流程要求特定仪器只能用于分析程序，则可以执行性能检查;如果超出限制，仪器被阻塞，直到维修。可以实现集成多个仪器的工作流程，例如将样品的平衡称重集成到卡尔·费舍尔滴定中。电子签名确保不再需要纸质打印。仪器数据系统也可以与LIMS接口。

案例研究3:自动样品制备

我们的最后一个案例研究是一家跨国制药公司的一个重大项目的一部分，该项目旨在实现全球所有QC实验室的自动化。自动化的难点之一是样品制备。根据样品的物理状态以及需要如何将提取物引入分析仪器，有许多可用的选择(稀释、均质、提取等)。

为了使样品制备自动化，使用了带有移动平板电脑的实验室执行系统(LES)。LES采用分析程序的各个阶段，并一步一步地自动进行样品制备。有时分析程序不够详细，必须添加额外的步骤，或者书面说明包含额外的细节，需要在LES中分解成更多的操作。然而，好处是显而易见的。使用LES的数据完整性和业务优势如下:

• 样本记录取消纸质记录
• 不需要控制空白的纸质表格^2、13
• 行为归属于个人
• 同时记录数据

如果一些样品制备涉及天平或pH计等分析仪器，则这些仪器与LES连接。该系统可以检查仪器是否合格，也可以要求在样品称重之前进行校准或使用点检查。为了确保方便地将数据整理为适当的示例记录，LES与LIMS数据库连接，然后连接到企业资源规划(ERP)系统。

总结

虽然实验室信息系统可以消除数据完整性漏洞，但同样重要的是要理解，如果正确使用应用程序，并通过消除混合系统和纸质记录来改进分析过程，则可以通过流程效率获得显著的商业利益。

参考文献

1. 世卫组织技术报告系列第996号附件5良好数据和记录管理规范指南．日内瓦:世界卫生组织;2016.可以从:https://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/WHO_TRS_996_annex05.pdf?ua=1．
2. PIC/S PI-041-3受监管GMP / GDP环境中数据管理和完整性良好实践草案．日内瓦:药品检验公约/药品检验合作计划;2018.可以从:https://picscheme.org/users_uploads/news_news_documents/PI_041_1_Draft_3_Guidance_on_Data_Integrity.pdf．
3. FDA合规计划指南CPG 7346.832批准前检查．银泉:MD，食品和药物管理局:2019年。可以从:https://www.fda.gov/media/71498/download．
4. ISPE的GAMP实践社区。GAMP良好实践指南:设计数据完整性．佛罗里达州坦帕:国际制药工程学会;2020.
5. R.D.McDowall。如何使用LIMS来提高遵从性.萨德伯里，英国:技术网络;188金宝搏备用2020.可以从://www.dile1000.com/informatics/how-to-guides/how-to-use-a-lims-to-improve-compliance-335941．
6. R.D.McDowall,数据完整性和数据治理:规范实验室的实际实施．剑桥:皇家化学学会;2019.
7. GAMP指南记录和数据的完整性．佛罗里达州坦帕:国际制药工程学会;2017.
8. GAMP良好实践指南:数据完整性-关键概念．佛罗里达州坦帕:国际制药工程学会;2018.
9. R.D.McDowall，《数据完整性焦点II:使用数据过程映射识别完整性差距》。LCGC N.America．37(2): p. 118-123。可以从:https://www.chromatographyonline.com/view/data-integrity-focus-part-ii-using-data-process-mapping-identify-integrity-gaps．
10. FDA警告信招标公司。美国食品和药物管理局:可从:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/tender-corporation-599789-07232020．2020年7月23日发布。
11. FDA警告信Stason制药公司．美国食品和药物管理局:可从:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/stason-pharmaceuticals-inc-604889-07082020．2020年7月8日发布。
12. 《LIMS如何帮助确保数据完整性?》LCGC欧洲．29(6):第310-316页。可以从:https://www.chromatographyonline.com/view/how-can-lims-help-ensure-data-integrity.
13. FDA行业数据完整性和药品CGMP合规指南．马里兰州银泉市:食品和药物管理局;2018.

作者简介

Bob McDowall是R D McDowall有限公司的董事。