治疗性抗体革命

我们的免疫系统的一个重要组成部分,抗体目前发展最迅速的生物制药药物批准。我们探索过去、现在和未来的治疗性单克隆抗体。

在1970年代,诺贝尔奖获得者Kolher和Milstein工作使研究人员能够产生个人或者单克隆抗体无限使用杂种细胞技术在文化。这个关键的创新治疗性抗体的发展铺平了道路。

“当我们有免疫反应时,我们通常产生很多不同的抗体不同部分的病原体,”马克说克拉格的南安普顿英国癌症研究中心。“单克隆抗体技术使我们能够把一个抗体的特异性抗原,产生无限文化”。

1986年,美国食品和药物管理局(FDA)批准了第一次治疗性单克隆抗体预防移植排斥反应。到2019年底,总共79抗体类药物被批准治疗各种自身免疫性疾病,传染性疾病和癌症。更多潜在的令人兴奋的治疗也在管道,包括反对艾滋病毒或埃博拉病毒。

与最近抗体工程技术的进步有助于进一步加速进展,治疗性抗体将仍然是一个功能的药物开发领域多年来。

产生抗体的进化

“抗体本质上是一种非常精确的方式完成的身体特别目标蛋白质的免疫破坏,”布兰登DeKosky说堪萨斯大学的助理教授。

这些y形的蛋白有一个变量绑定域一端,识别和结合特定的病原体蛋白质(或抗原)。另一方面,他们有一个恒定区,与其它分子相互作用的免疫细胞产生反应。总的来说,我们的身体的抗体生成细胞- B细胞有可能识别无数抗原。

“你可以产生抗体特定目标分子,然后使用它来阻止或操纵这一目标是如何工作的,”克拉格说。

传统的杂种细胞技术涉及注射小鼠抗原,然后隔离,使不灭一个b细胞克隆产生特定抗体。

“但是当你把这种类型的抗体为一个人,他们的免疫系统将调用一个anti-mouse响应可以限制其有效性并有可能引起严重的副作用,”克拉格解释道。

下一代是 人类嵌合抗体 , 鼠标antigen-binding地区被放置在一个人类的框架。

“我们今天仍然使用嵌合抗体药物——一个最成功的是利妥昔单抗,用于治疗淋巴瘤和自身免疫性疾病,”克拉格说。

取代越来越多的老鼠抗体地区导致了“人性化”抗体鼠标的仅存的氨基酸来源是那些直接接触抗原。

但最新一代的治疗性单克隆抗体是完整的人。这些生成利用转基因小鼠携带人类抗体基因,或通过重组显示筛选技术,涉及图书馆的人类抗体基因序列插入噬菌体或酵母。

“你基本上表达抗原和锅在你显示图书馆找到一个结合,”克拉格解释道。

这种方法的一个主要优势产生单克隆抗体是它的速度比传统的杂种细胞技术:“你可以从三到六个月来生成抗体-降至只有一到两周,”克拉格说。

筛查技术的进步

“显示平台的技术,导致了很多我们今天使用的单克隆抗体药物,”DeKosky说。

但是有一个问题与实现本机配对的和每个抗体轻链分子组成。在自然界中,这些基因在不同的染色体和多肽链只有配对后翻译。传统的方法来创建一个显示库包括收集一组重链基因和在另一个轻链系列,然后随机地组合在一起。

“以前,显示屏包括平移的随机组合库包含主要非双为了找到绑定,“DeKosky解释道。

这些非基因配对会导致抗体没有足够好的质量成为有效的疗法。但 更新的显示平台 年代 维持人类的原生配对抗体通过物理连接重和轻链基因在一起。

“我们可以使用这些库来显示屏幕数百万natively-paired找到自然的人类抗体的抗原-抗体可以绑定一个更快、更强大的比杂种细胞技术能做什么,”DeKosky说。

基因技术的巨大飞跃

下一代测序技术的低成本也从根本上改变了研究人员能做什么,为他们提供的能力迅速开展大规模的从图书馆屏幕上生成的数据分析。

”,而不是采取也许4个月看50或100个基因,我们看更像两周看50到100000,“DeKosky说。“这是真的改变了我们可以理解的方式和我的病人的免疫反应。”

另一个改变是快速的DNA合成,它消除了身体需要识别并恢复使用PCR基因。

“如果你能序列,可以合成,克隆它,让它,”描述DeKosky。

确定抗体后,研究人员还可以选择开展基因工程,进一步改善其亲和力,这一过程称为亲和力成熟。

“你有效地使抗体结合位点随机变化,把这些序列显示图书馆和执行另一个屏幕上找到的结合更加紧密,”克拉格解释道。

6步骤优化重组抗体表达

单克隆抗体(mab)率先发现和发展生物科学和医学研究和药物发现中发挥着越来越重要的作用。为了满足这种日益增长的需求,研究人员已经开发出替代方法来加速抗体生产——重组抗体的生成(rab),经常在哺乳动物细胞系。在本白皮书,发现优化的步骤rAb表达式。

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了解免疫系统

建设我们的知识的抗体免疫系统的接口与其他组件修改会导致治疗的发展,改变了抗体的方式表现。

”的下一个前沿的知识或设计问题——了解你想要的药物来达到身体和你会怎么做,”克拉格说。

例如,癌症研究人员想了解更多关于抗体活动的最重要的决定因素之一,有效互动 Fc受体免疫细胞的表面 。

“我们看到,在治疗的早期迹象增强T细胞反应,“DeKosky说。”,在未来几十年,我认为我们要使用抗体招收越来越多的细胞以一种方式或另一种方式进入游戏。”

我们还可能看到更多的发展 双特异性抗体 同时,目标两种不同的抗原。

“他们更复杂的,因为他们能够带来更多的机制同时,”克拉格的评论。

治疗性抗体没有限制

在未来几年,我们很可能会看到新的更好的抗体的发展和更个性化的治疗。但是进一步展望未来,抗体是交到一个病人可能从根本上改变。

“未来10年内,我们将有一个更大的军械库不同单克隆抗体和更好的理解病人治疗的抗体和组合,”克拉格预言。“从长远来看,我们可能将需要产生抗体在体外,而DNA结构引入病人让他们现场——使它,更便宜。”

研究人员越来越兴奋的未来治疗性抗体。

“我认为在某种程度上我们刚刚开始探索这些分子能做什么,”DeKosky总结道。