病毒基因和免疫逃避:影响疫苗的发展

任何疫苗的黄金标准是引起消毒免疫力,其中生产的中和抗体(小伙子)是至关重要的。消毒免疫防止多产的病毒感染发生在主机,在与有效免疫感染发生,但病毒迅速清除和疾病严重程度比未接种疫苗的人要少得多。虽然疫苗开发人员希望获得消毒免疫力,大多数疫苗诱导t细胞反应。t细胞免疫和免疫记忆可以为主机提供免疫预防病毒感染。然而,病毒遗传多样性,加上免疫逃避是一个无处不在的挑战在安全有效疫苗的发展。展品的病毒遗传多样性,特别是在基因编码surface-exposed蛋白质,如严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)峰值(S)蛋白质,可以进化和适应新的宿主和环境条件。因此,这些新病毒变异可以逃避免疫保护之前获得疫苗接种或过去的感染。

在病毒基因组相对较小,¹每次复制有潜在的错误。病毒感染宿主细胞和劫持他们的机械复制,这有时会导致病毒基因组突变的一代。由此产生的突变可以是中性的,有利的或不利的病毒,这取决于不同的选择压力。选择压力可以来自如宿主的免疫系统,主机环境和接触疫苗或其他抗病毒疗法。而有害的突变将被选中,删除病毒种群的突变是有益的,比如在宿主范围,传染性或免疫逃避可能保留在病毒基因组。¹

病毒基因多样化的生物实体不同基因组类型(DNA或RNA)和复制方法。RNA病毒有更高的一个网站突变率,10⁶到10⁴新基地替换/核苷酸/细胞DNA病毒相比,10⁸到10⁶。¹RNA病毒基因组也更异构与DNA病毒相比,双链、单链和RNA积极或消极的意义。分子机制参与遗传多样性引入RNA病毒包括缺乏校对一些依赖RNA的RNA聚合酶,重组和重组。¹尽管DNA病毒也发生基因变化,本文将集中在改变RNA病毒,如人类免疫缺陷virus-1 (hiv - 1),甲型流感病毒(IAV)和SARS-CoV-2。

病毒的遗传多样性

人类免疫缺陷virus-1

病毒遗传多样性的经典范例,提出了疫苗开发的挑战是hiv - 1。的hiv - 1env基因编码的包膜糖蛋白使病毒附件和进入宿主细胞。包膜蛋白还包含主要抗原表位,优秀的家伙的目标,从而使其成为总理候选人作为疫苗抗原。然而,env基因表现出高水平的变异和遗传多样性等疫苗尚未开发,可以预防各种病毒亚型。因为envhiv - 1基因基因不同,可以分为几个组和亚型。阿,有三组的hiv - 1 M和N;在这些团体~ 50%之间env序列差异。 ² 在M组,有九个演化支高达35%env多样性,每个进化枝有高达15%的变异性。 ² 此外,env基因突变可以在一个单一的主机,这可以导致准物种可以独特的一个特定的主机或地理区域。 ² 这是令人难以置信的多样性使hiv - 1疫苗的开发尤其困难。此外,由于这种基因继续受到免疫和环境选择压力,它将继续进化。

在fluenza病毒

IAV 展品多样性集中尤其是基因代码surface-exposed蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。如前所述,一些依赖RNA的RNA聚合酶,包括属于IAV,没有校对功能。因此HA和NA-encoding基因可以积累点突变,导致 抗原漂移 。 另外,由于流感基因组的分段特性, 抗原转移 可能发生的结果批发之间交换HA、NA基因片段重组病毒。 ³ 抗原转变通常发生在动物水库,比如猪,当他们成为并发感染菌株来自多个物种,例如,一个人类和一个禽流感IAV。这可以导致创建一个新的重组病毒可以感染人类,但我们没有既存的免疫力,如之前的流感大流行。 ³ 尽管IAV的变量性质,但由于世界监测和精心规划,每年疫苗可用基于压力循环或循环预测。但是,在每年的疫苗或承包自然感染不一定会提供保护后续感染IAV菌株,具有不同版本的HA或NA。免疫选择压力下,新的公顷或NA变异的免疫反应选择生存,并成为IAV的人口。 ³

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2

尽管SARS-CoV-2的突变率仍在调查中,它带来了一种独特的世界各地的科学家之间的合作对于监测病毒的基因组变化,几乎实时。 ⁴ 全球共享所有流感数据项目 (GISAID)有超过一百万SARS-CoV-2序列公开可用。这些序列、沉积的实验室和医院在世界范围内,给病毒变异在不同时间点的快照在这大流行。 ⁴ 哈维等人提供了一个很好的回顾讨论突变,导致变异的出现在世界各地,与散度远离最初的爆发压力早在2020年4月。 ⁴ 随着SARS-CoV-2持续复制,几乎不受控制的在世界上许多地方,突变将继续导致变异的崛起。

指出了这病毒进化的疾病控制中心(CDC)变量被定义为“利益”的变体,“变体的关注”和“变异的结果”。 ⁵ 如上所述, Stefan Rothenburg博士 医学微生物学和免疫学教授,加州大学戴维斯,“从当前流行一个教训是,如果很多人都感染了病毒[SARS-CoV-2]它给更高的机会适应人类或对疫苗产生耐药性。“Rothenburg教授继续说,“大量的人被感染,病毒将进化。”

SARS-CoV-2的S糖蛋白介导宿主细胞,细胞,是NAb高免疫原性和目标,因此是一个很好的抗原疫苗的发展。 ⁴ 然而,与其他免疫原性蛋白已经讨论过的一样,总有一个机会,当编码蛋白S基因被放置在选择压力下,发展的突变可以导致免疫原性发生变化,传播能力,甚至致病性,所有这些影响疫苗的发展。

研究病毒复制的分子机制

病毒相互作用和劫持宿主细胞机械允许他们复制和传播。清楚地了解这些宿主病毒的相互作用是至关重要的发现的分子机制基础感染和启用新疗法的发展。下载这个程序注意发现fluorescent-based方法,可以实时测量的病毒基因表达和被用来研究几乎任何病毒在96或384年的格式。

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免疫逃避

尽管hiv - 1包膜糖蛋白能引出小伙子,他们成为无效env基因变异在选择压力使这些家伙的病毒。因此,突变的信封可以导致损失的一个重要的抗原决定基导致免疫逃避。 ⁶ 这些新的变种不再回应小伙子引起早期“版本”的信封。hiv - 1免疫逃避也会导致病毒双重感染 ⁷ 这发生在一个人是hiv - 1的感染了一种以上的病毒。 ⁷ ,尽管这可能并不常见,由于病毒的遗传多样性高,这是一种非常现实的可能。重复感染也表明自然hiv - 1感染并不防止后续感染hiv - 1的变异的可能性。 ⁷ 这些逃避突变体构成的挑战找到守恒的抗原决定基或抗原表位疫苗的设计可以防止多个hiv - 1亚型。 ⁷

两个有前途的疫苗试验正在进行中,以解决hiv - 1变种的挑战;一个 第一阶段在英国牛津大学学习 和一个 第三阶段研究在美国由詹森疫苗和预防B.V 。这两个试验使用不同类型的“马赛克”疫苗,将抗原表位从两个或两个以上的hiv - 1变种,促进保护多个hiv - 1亚型。

遗传多样性IAV的HA -和NA-encoding基因提供一种免疫逃避相应抗原的变化可以使已有的抗体有效降低中和他们的目标或防止识别。科学家们也在寻找基因守恒的非结构性蛋白1 (NS1),它可以帮助病毒逃避宿主免疫应答通过限制interferon-1合成和限制其分子模式识别。 ⁸ 绕过或减缓这些先天免疫反应使病毒在宿主细胞复制不受约束,建立本身,远远超过任何潜在的响应的主机可以清除病毒的宿主细胞。为了避免遗传diversity-based免疫逃避,研究人员正在探索流感病毒的进化保守的蛋白质是否可以视为疫苗目标,如第二蛋白质核蛋白质和某些守恒的抗原表位。 ³

SARS-CoV-2的编码蛋白S基因发生了突变,由疾病预防控制中心就是明证新的分类,正如前面所讨论的那样。 ⁵ 逃避突变体已经选定了由于免疫和环境压力作用于S基因。这些变体可以逃避免疫应答通过改变蛋白质结构所以抗原表位可能会丢失或可能有贪欲的增加宿主受体NAb相比。 ^{4 , 9} 解决SARS-CoV-2,必须监测病毒的基因变化,特别是对于那些有可能使病毒逃避免疫应答和可能绕过批准疫苗的有效性。这的一个例子是一个病毒,而不是通常归入基因多样化,已经在我们眼前之前应对高选择性压力。

分子工具来研究病毒性传染病

为了对抗病毒,它需要被理解。先进研究病毒生命周期及其与宿主的相互作用是确定新的治疗目标和关键开发抗病毒药物。看这个网络研讨会学习如何结合亲和力的评价可以支持病毒研究,协助小说药物的鉴定和识别病毒蛋白质的主要功能。

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新的和新兴技术

病毒遗传多样性,对疫苗免疫逃避和影响发展不能没有提到新的和新兴技术讨论旨在跟踪这些基因变化在两种动物和人类病毒。当被问及为病毒研究这些技术是多么的重要 阿道夫•Garcia-Sastre博士 全球卫生主任伊坎和新兴病原体学院医学院Sanai山说,“[他们]非常重要,它允许几乎实时遗传信息的收集病毒变种越来越普遍,允许快速测试如果变异逃避免疫力。”

预测新兴传染病是一个非常艰巨的任务,“一般来说,圣杯是预测病毒有可能导致人类爆发,“Rothenburg教授说。Garcia-Sastre博士说,科学界保持领先地位的下一个新兴病毒是“喜欢预测未来赢得彩票数字基于之前的信息。“所以,尽管科学可能无法预测下一个新兴病毒性病原体——这是一个艰巨的任务——遗传学的变化目前许多病毒感染动物和人类可以跟踪来确定这些变化可能导致免疫原性发生变化,致病性或传播。

技术,如 新一代测序 (门店)和深度测序允许基因变化监测在单核苷酸水平。使用生物信息学牧师和序列分析数据,是至关重要的在保持这个数据组织和传播。CRISPR技术使研究人员能够屏幕全病毒基因组,寻找基因可能在免疫逃避或发病机制中发挥作用。 ¹⁰ 最后,深突变扫描为研究人员提供了一个工具来审问氨基酸变化在病毒和宿主的基因组,使发现的病毒和宿主蛋白质之间的相互作用。 ¹¹ 这些只是一些技术,可以利用科学家的研究病毒遗传学、免疫逃避和疫苗开发。

引用

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