t细胞治疗的新方法

t细胞疗法是一个不断发展的领域，其应用已从治疗血癌扩展到治疗实体瘤。在使用t细胞疗法治疗人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)和流感等传染病方面也取得了进展。

一种传统的T细胞疗法依赖于嵌合抗原受体(CAR)的发展来特异性靶向病变或癌细胞，但是一种称为γ - δ (γδ) T细胞的T细胞子集可以实现细胞特异性靶向，而不需要CAR。γδ T细胞起着桥梁作用先天和适应性免疫系统作为一种有效的免疫疗法，它通过招募免疫应答者，如对肿瘤的自然杀伤细胞(NK细胞)。

188金宝搏备用说话布莱恩Kobel，微软的CEOTC Biopharm关于γδ t细胞疗法的广泛应用，以及他们如何开发Omnimune，这是一种治疗急性髓系白血病(AML)的开创性疗法，在IIb/III期临床试验中显示出前景。

凯蒂·布莱顿(KB):你能谈谈t细胞疗法对不同疾病领域的影响吗?

布莱恩·科贝尔(BK):现在，我们看到一股真正的细胞疗法浪潮正被推向临床，治疗多种疾病。中枢神经系统疾病、传染病和糖尿病等等。在很大程度上，这些疗法仍有待推广给公众，但我认为迄今为止最大的影响是我们对患者治疗的看法发生了转变。找到与我们现有系统相协调的治疗方法已经成为更多的焦点，而以前的重点更多地是发明一些与身体完全不同的东西来治疗疾病状态。随着越来越多的细胞疗法被应用于临床，我们也看到了更多的数据，从本质上讲，我们将不仅了解治疗方法，而且希望了解身体如何受到相关疾病的影响，以及我们如何进一步增强患者的治疗选择。细胞疗法似乎也具有低毒特性，因此这一领域的未来进一步向疑难疾病的潜在合作和联合疗法开放。

KB:是什么使得γδ与其他T细胞亚群相比，T细胞更有利于T细胞治疗?

汉堡王:γδ有很多优点T细胞;这是一个非常独特的细胞。γδ上的受体T细胞由γ链和δ链组成，使其能够在先天免疫系统和适应性免疫系统之间架起桥梁。因此，它的功能不像其他t细胞亚群那样孤立。具体来说，γδ的作用机理T细胞依赖于一种名为异戊烯焦磷酸(IPP)的磷酸抗原的存在。IPP由患病细胞(包括所有研究过的肿瘤细胞)表达，而不由健康细胞表达。因此，γδ T细胞靶向肿瘤细胞而无需修饰。作为免疫系统功能的一部分，γδ T细胞协调免疫反应。如果γδ T细胞的目标是感染部位或肿瘤，它们会带来其他免疫应答者，如NK细胞。这使得γδ T细胞不仅是真菌感染和癌细胞等病变组织的第一反应者，而且是免疫系统需要启动防御机制的信号。

KB:哪些疾病可以或正在被针对γδt细胞疗法?

汉堡王:有几家公司在γδ t细胞治疗领域做着有趣的事情——目前大多数γδ治疗工作都是在肿瘤学领域进行的。目前，针对非霍奇金淋巴瘤、胶质母细胞瘤、AML和其他一些实体肿瘤的研究正在进行中。In8bio、Adicet、Lava Therapeutics和Imcheck Therapeutics等公司都在以不同的方式从事γδ治疗领域的工作，我们看到该领域越来越多的积极数据。目前，γδ t细胞疗法在肿瘤学中的应用看起来很有前景，尽管还有很多东西需要学习。

除了肿瘤学，有强有力的证据表明，γδ T细胞可以是一种良好的耐受性和有效的治疗传染病或病毒性疾病状态。我们已经在真菌和细菌感染的试验中看到了一些证据，我们知道γδ T细胞的部分功能是在病毒或感染扩散之前针对患病细胞。这项工作的大部分是临床前或轶事，但使用γδ T细胞治疗严重流感、肠道真菌感染以及包括艾滋病毒和埃博拉病毒在内的疾病肯定有强大的科学前提和理由。

KB: TC BioPharm刚刚开始了其OmnImmune产品用于AML的IIb/III期临床试验。你能跟我们谈谈OmnImmune是如何开发的，以及它是如何治疗AML的吗?

汉堡王:OmnImmune是我们平台在实体瘤自体试验后的自然进展。TC BioPharm成立之初，联合创始人Angela Scott和Mike Leek博士有意识地决定专注于γδ T细胞，并在内部建立我们的制造能力，这样我们就可以垂直整合。当我们进行最初的自体试验时，我们很快了解到，用病人自己的γδ T细胞治疗病人的过程是不经济的，而且由于免疫抑制、细胞衰竭和许多其他问题(例如，产品本质上不能“现货”)，可能没有那么有效。有了这些数据，下一步显然是利用我们的核心专业知识，推进异体t细胞研究，该产品现在被称为OmnImmune。我们从最初的试验中就知道γδ T细胞具有抗肿瘤作用，现在是为了给病人提供最好的治疗方法。

由于γδ T细胞不受主要组织相容性复合物限制，它们自然是一种完美的异体疗法，没有移植物抗宿主病，也没有我们所见过的毒性。OmnImmune是γδ T细胞最强大的平台的进展，作为一种现成的异基因癌症治疗方法。

在我们1b期试验中，γδ t细胞对AML的影响相当显著。尽管试验被缩短，但我们看到了强烈的反应，在我们的低剂量治疗后28天，一位患者的病情稳定，在注射后28天的中剂量治疗中，有2位患者完全缓解(包括一位形态学上无白血病状态)。不幸的是，我们的下一位患者被打断了，一位是由于疾病进展，另一位是由于COVID-19，尽管我们确实获得了安全性数据，并在注射后14天看到了疗效信号，该患者的治疗干预因COVID-19而被迫中断。这令人兴奋的原因是前面提到的普遍作用机制的前提。由于γδ T细胞对所有肿瘤都表达的IPP有反应，我们的心态是，我们可以帮助增强你的免疫系统，用γδ T细胞形式的天然战士，让它们按照自然的意愿发挥作用。

所以，真正的问题是，“我们能否让足够的γδ T细胞进入患者的系统来对抗疾病，并且安全?”我认为我们在两端都回答了这个问题，这意味着OmnImmune可以用于治疗范式的多个点，γδ T细胞将对AML提供有效的治疗效果，我们可以以一个与今天的治疗相比非常经济的价格提供这个治疗。此外，从更长远的角度来看，由于IPP存在于所有血液癌症中，因此我们可能会看到使用未修饰的γδ T细胞在其他血液癌症如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等方面的疗效。

KB:在努力开发更安全、有效和具有成本效益的细胞治疗产品时，存在哪些挑战?

汉堡王:可能太多了，不能在这里一一列举!细胞疗法仍处于早期阶段，也许不是婴儿期，但肯定还没有完全成熟。我们仍在了解细胞的活动，亚变体，仍在推进制造技术，等等。

我认为目前明显而现实的挑战围绕着向异体细胞疗法的转变。使用通用供体库或供体细胞创造一种安全有效的产品是一项非常艰巨的任务。我们很幸运拥有一个优秀的开发团队埃米利奥·科西莫博士和Daria Paruzina每天都在努力提高我们在这一领域的能力，包括将OmnImmune转移到他们在冠状病毒大流行期间完成的冷冻/解冻产品。我们还有秘密武器安吉拉•斯科特他从事细胞治疗良好生产实践数十年，在如何将我们的产品安全地推进到异体领域方面带来了丰富的知识。

成本效益意味着你需要达到这样一个程度，你可以在生产的基础上交付产品，并在护理点交付。因此，你需要规模经济，这包括当我们转向改良产品或在联合领域。这不是一个容易解决的问题，但我对我们TC BioPharm的团队以及整个细胞治疗行业的杰出人士有信心解决这些问题，并将细胞治疗推向治疗领域的最前沿。

KB: TC BioPharm在推进癌症和传染病治疗方面的下一步是什么?

汉堡王:我们接下来的步骤实际上取决于获得OmnImmune在血癌中的临床数据，以及我们在实体瘤中的改进CAR γδ方法。OmnImmune可能是一种非常多功能的治疗方法，可用于AML患者的多个治疗点，也可能在其他血癌中显示疗效，考虑到IPP的普遍作用机制。此外，这种疗法的毒性低到不存在，这使它成为联合疗法的理想候选，所以我们可以考虑对选择越来越少的晚期患者进行联合疗法。你可以把它想象成一种维持疗法。

对于实体肿瘤，我们的开发团队正在努力工作，使用γδs CAR - T方法完成我们的概念验证工作和临床前工作。这可能是CAR项目的一个模式转变，使用γδ T细胞对IPP的反应(或在没有IPP的情况下缺乏反应)作为开关，以避免现场或肿瘤外毒性。Emilio Cosimo博士的团队开发了一种围绕双激活信号的生物回路，以激活CAR - T细胞γδ T细胞的杀伤信号，因此CAR - T细胞受体和γδ T细胞上的细胞受体都需要附着并发送激活信号。如果CAR附着在一个健康的细胞上，它会发送1号激活信号，但如果γδ T细胞没有感知到IPP的存在，它就不会发送2号激活信号，因此电路没有完成，治疗的细胞杀伤能力也没有释放出来，这非常类似于电路没有完成。这可以使剂量足够高，而不产生毒性，使治疗药物从脉管系统进入组织。因此，这是一个令人兴奋的时刻，因为我们将在未来6年内推进我们的肿瘤平台- - - - - -12个月。

在传染病方面，我们正在从多个角度研究如何治疗免疫系统受到抑制、受损或减弱的肿瘤患者，包括真菌感染，如曲霉属真菌以及其他常见的传染病，如流感。

布莱恩·科贝尔采访了凯蒂·布莱顿，科技网络的科学文案。188金宝搏备用